Nature：揭示染色体不稳定性和表观遗传改变之间存在意想不到的关联性

在一项新的研究中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员（下称MSK团队）揭示了癌症的两种重要特征---染色体不稳定性和表观遗传学改变---之间的一个先前未知的联系。这一发现不仅为基础科学生物学研究开辟了一个肥沃的新领域，而且对临床治疗也有影响。相关研究结果于2023年6月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei”。

染色体不稳定性与每个癌细胞携带的染色体数量的变化有关。表观遗传学改变影响了细胞中哪些基因开启或关闭，但没有修改它们的DNA代码。

染色体是紧密包装的DNA链，携带我们的遗传信息。正常情况下，我们每个细胞有46条染色体--一半来自父亲，一半来自母亲。当一个细胞通过分裂产生它的子细胞时，所有这些染色体都应该传递到到新的子细胞中，但在癌症中，这个过程可能会出现可怕的错误。

论文共同通讯作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的Samuel Bakhoum博士说，“我的实验室试图回答的一个大问题是，染色体不稳定如何驱动癌症进化、进展、转移和耐药性。这是癌症的一种特征，尤其是晚期癌症，这会使得正常的细胞分裂过程会出现混乱。你可能有一个含有69条染色体而不是46条染色体的细胞，紧挨着一个含有80条染色体的细胞。”

这个领域的主流观点是，癌细胞在分裂时通过重组它们的遗传物质来增加它们生存的机会。这个过程增加了一些随机变化的几率，使得新产生的子细胞能够抵御免疫系统攻击和医疗干预措施。

Bakhoum说，“然而，这项新的研究表明，这只是故事的一部分。”这是因为你可以有两个癌细胞，每个都有相同数量的特定染色体的额外拷贝，但每个都有不同的基因开启或关闭。这是由于额外的表观遗传学变化。

微核中的染色体转运促进遗传性表观遗传异常。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7。

Bakhoum博士说，“我们的研究进一步表明实际上不需要编码表观遗传修饰酶的基因发生突变，就能发生表观遗传的异常情况。所需要的只是存在持续的染色体不稳定性。这是一个意想不到的发现，但真地很重要。它也解释了为什么我们经常在晚期耐药癌症中发现染色体不稳定和表观遗传学异常，即使没有证据表明存在我们预期会造成表观遗传学破坏的突变类型。”

细胞中的较小的、额外的核---微核（micronuclei）--通常是罕见的，并很快被细胞的天然修复机制所消除。当在细胞中观察到许多这样的微核时，这就表明细胞中已出现了可怕的问题，就像在癌症中发生的那样。

就像细胞中的主要细胞核（也称为主核）一样，这些微核包含一部分遗传物质。这项新的研究表明，染色体被封存到微核中破坏了染色质的组装，其中染色质在细胞分裂过程中被包装成染色体。这导致了持续的表观遗传失调，在微核重新整合到细胞的细胞核后，这种失调还在继续。

在细胞分裂的许多周期中，微核的反复形成和重新整合导致了表观遗传变化的积累。这些反过来导致不同癌细胞之间的差异越来越大。同一肿瘤内不同癌细胞之间的差异越大，一些癌细胞就越有可能对正在进行的任何治疗产生抵抗性，从而允许它们生存并继续失控的生长。

为了了解和定量确定细胞内发生的表观遗传变化，这些作者使用了一系列复杂的实验来分离微核，并探究它们与细胞中的细胞核相比发生的变化。这使他们能够观察到组蛋白修饰的模式发生了变化，这反过来又改变了对基因的访问。他们还比较了完整的微核与破裂的微核，发现破裂的微核的变化程度甚至更大。他们还发现，微核中的启动子区域比细胞核中的要多得多。

在一项关键的实验中，这些作者强迫一条染色体进入微核，然后让它重新整合到细胞核中。他们将这条冒险的染色体与一条留在原地的染色体进行比较。论文共同通讯作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yael David博士说，“我们的模型染色体，恰好是Y染色体，在它的表观遗传景观和DNA可访问性方面显示出实质性的变化。这具有重大意义，因为一条染色体进入微核的过程对细胞核的表观遗传变化有重大影响，我们知道这在肿瘤进展和进化中起作用。我们如今证实了染色体不稳定和表观遗传变化是密切相关的，我们可以更深入地研究，并准确地提出关于如何和为什么的问题。”

与此同时，来自美国哈佛大学和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员在同期Nature期刊上发表了另一篇标题为“Heritable transcriptional defects from aberrations of nuclear architecture”的论文，发现了支持额外的证据来支持MSK团队的研究结果。

临床意义

这些作者指出，这项新额研究不仅揭示了癌细胞内部发生的变化，还为治疗患者带来了希望。

Bakhoum博士说，染色体不稳定和微核的存在可能被用作生物标志物，以帮助确定哪些患者更有可能得到表观遗传学修改药物的帮助。

此外，这些发现可能为新的治疗方法铺平道路。他说，“有一个问题是我们是否应该用这些表观遗传修饰疗法来治疗染色体不稳定的细胞。这项研究表明，表观遗传变化可以在没有基因突变存在的情况下发生。”

Bakhoum博士补充说，此外，这项新的研究还表明，正在进行的直接靶向染色体不稳定的药物研究可能会受益于与抑制表观遗传变化的努力相结合。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Samuel Bakhoum et al. Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.