Cell论文揭示抗癌新靶点！骨转移如何“策反”免疫细胞——ERα成为治疗突破口

贝勒医学院及合作机构的研究人员开发出一种方法，可以揭示支持转移性癌症生长的组织细胞组成——转移是大多数实体瘤患者死亡的主要原因。该方法不仅揭示了多种癌症模型中转移微环境所共有的细胞特征，还发现了骨转移中一种意想不到的免疫抑制驱动因素。该研究发表于《Cell》期刊。

探究转移如何形成

通讯作者Xiang Zhang博士（William T. Butler, M.D. 特聘教授、分子与细胞生物学教授、Lester and Sue Smith乳腺中心主任）表示：“随着肿瘤进展，癌细胞离开原发部位并扩散或转移到其他器官，在那里播下新肿瘤的种子。我们的实验室致力于更好地理解支持转移的细胞和分子特征，因为这些特征可以为开发预防、延缓或消除转移的疗法提供指导。在当前的研究中，我们首先开发了一种新方法来识别转移微环境的细胞组成。”

在转移过程中，癌细胞不断与体内其他正常细胞相互作用，这些相互作用会影响细胞行为、命运甚至对治疗的反应。

一种新的微环境标记方法

共同第一作者、Zhang实验室研究生（癌症与细胞生物学项目）Fengshuo Liu说：“我们的方法使我们能够识别转移过程中癌细胞遇到的特异性细胞。该方法名为‘基于分选酶A的微环境邻位标记技术’（SAMENT），可选择性地标记与癌细胞直接接触的正常细胞。”

SAMENT揭示出，在所研究的所有器官（包括骨、肺、肝和脑）中，多种癌症模型的促转移微环境都具有共同特征：存在大量称为巨噬细胞的免疫细胞，同时缺乏或没有通常有助于对抗肿瘤的免疫T细胞。

骨转移揭示出令人意外的角色

Liu说：“然而，骨转移脱颖而出。我们惊讶地发现，骨转移中围绕癌细胞的巨噬细胞激活了一种名为雌激素受体α（ERα）的蛋白。该蛋白最广为人知的作用是在激素应答性乳腺癌中，但在巨噬细胞或其他免疫细胞中研究甚少。”

在正常骨骼或其他组织的原发肿瘤中未检测到具有活性ERα信号的巨噬细胞。ERα活性巨噬细胞也存在于乳腺癌、肺癌和肾癌患者（包括男性患者）的人骨转移样本中。这表明这一发现不仅限于某一种癌症类型，也不仅限于女性。

癌细胞如何重编程巨噬细胞

研究人员还研究了癌细胞如何将通常会对抗癌症的巨噬细胞转变为它们的盟友。癌细胞通过可能称为细胞外囊泡的微小颗粒，将称为脂肪酸的小分子递送给巨噬细胞。这些脂肪酸激活巨噬细胞中的一条代谢途径，进而开启ERα信号。

一旦ERα被激活，巨噬细胞就变得具有免疫抑制性——它们非但不再帮助免疫系统攻击癌症，反而形成一道屏障，从物理上和化学上阻止T细胞到达肿瘤细胞。ERα活性巨噬细胞充当骨转移中癌细胞的“保镖”。

靶向ERα以开辟治疗选择

Liu说：“为了测试巨噬细胞中的ERα是否能驱动骨转移，我们从小鼠的巨噬细胞中特异性地基因敲除了ERα基因。结果，在多种癌症模型中，癌细胞在骨骼中定植的能力大大降低。肿瘤生长更慢，并且通常由骨肿瘤引起的其他器官转移也减少了。重要的是，从巨噬细胞中去除ERα并未破坏正常的骨骼健康——骨骼结构和重塑保持完好。”

Zhang说：“当巨噬细胞ERα被基因敲除，或者当小鼠接受氟维司群（一种FDA批准的降解雌激素受体的抗癌药物）治疗时，T细胞能够进入骨骼中的转移病灶并杀死肿瘤细胞。我们的发现支持未来开展人体临床试验，评估雌激素阻断疗法联合其他疗法在治疗多种癌症类型的骨转移（无论男性还是女性患者）中的价值。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhan Xu et al, Unbiased niche labeling maps immune-excluded niche in bone metastasis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.009.