《Nature》+《Science》！从贫血激素到免疫总开关：EPO/EPOR轴在肿瘤逃逸与免疫耐受中的双重革命
来源：iNature 2026-02-13 11:49
该研究发现，肿瘤细胞分泌的促红细胞生成素（EPO）决定了肿瘤的免疫类型。肿瘤衍生的 EPO 通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的同源受体 EPOR 相互作用，自主地生成一个无炎症的 TME。
成功的癌症免疫疗法需要患者能够对肿瘤产生有效的免疫反应；然而，许多癌症能够逃避人体的免疫系统。
2025年4月25日，斯坦福大学Edgar G. Engleman团队在Science 在线发表题为Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity的研究论文，为了探究治疗失败的原因，该研究检测了自发性的小鼠肝细胞癌（HCC）模型，这些模型分别具有富含炎症性 T 细胞的肿瘤微环境或缺乏炎症性 T 细胞的肿瘤微环境（TME）。
该研究发现，肿瘤细胞分泌的促红细胞生成素（EPO）决定了肿瘤的免疫类型。肿瘤衍生的 EPO 通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的同源受体 EPOR 相互作用，自主地生成一个无炎症的 TME。EPO 信号传导促使 TAMs 通过 NRF2 介导的EPO耗竭而变得具有免疫调节作用。
去除肿瘤衍生的 EPO 或 TAMs 上的 EPOR 会导致炎症性 TME 并且与基因型无关地使肿瘤消退，这是因为增强了抗肿瘤 T 细胞免疫反应。因此，EPO/EPOR 轴作为抗肿瘤免疫的免疫抑制开关发挥作用。
另外，2025年12月10日，斯坦福大学Edgar G. Engleman及张香月共同通讯在Nature 在线发表题为Erythropoietin receptor on cDC1s dictates immune tolerance的研究论文，该研究表明促红细胞生成素受体（EPOR）作为一个关键开关，决定了cDC1s的耐受性功能和抗原特异性T细胞反应的阈值。靶向cDC1s上的EPOR诱导或抑制T细胞免疫耐受可能具有治疗多种疾病的潜力。
患有炎症性（富含 T 细胞）肿瘤（表明存在活跃的抗肿瘤免疫反应）的癌症患者往往能从免疫检查点阻断（ICB）疗法中获益。然而，尽管存在理论上应能引发免疫反应的肿瘤突变，但大多数患者的肿瘤并非炎症性（缺乏 T 细胞），因此无法从 ICB 中获益。
这些非炎症性肿瘤通常充满了抑制性巨噬细胞和中性粒细胞，这些细胞会阻碍 T 细胞的启动、激活和归巢——这些都是促进抗肿瘤免疫的关键过程。然而，决定肿瘤免疫细胞类型或免疫表型的机制仍不清楚。
通过采用功能增强型方法（在发炎的肿瘤中过度表达 EPO）和功能缺失型方法（在未发炎的肿瘤中消除 EPO），该研究证实了肿瘤分泌的 EPO 会自主塑造肿瘤微环境中的免疫格局，它能促进调节性 T 细胞的增殖，同时减少 CD8+ 效应记忆 T 细胞（TEM 细胞），从而促进免疫逃逸。
由于观察到免疫调节性巨噬细胞构成了人类和小鼠肝细胞癌（HCC）中主要的 EPO 受体阳性（EPOR+）群体，因此研究人员假设 EPOR+ 巨噬细胞直接介导 EPO 的作用，并且对于防止 HCC 的免疫监视是不可或缺的。
巨噬细胞中的 EPO/EPOR 信号通路形成了一种非炎症性的肿瘤免疫类型（图源自Science ）
该研究发现，通过基因删除或针对巨噬细胞的小干扰 RNA 治疗来减少巨噬细胞中的 EPOR，显著抑制了未发炎肿瘤的生长，甚至导致一些已形成的肿瘤自发性消退。这种效应主要是由强大的 CD8+ TEM 细胞反应驱动的，该反应与免疫检查点阻断（ICB）协同作用。
在已形成的未发炎肿瘤中也观察到了类似的治疗协同效应，这种效应通过在巨噬细胞中诱导他莫昔芬诱导的 EPOR 缺失，或者使用 EPOR-Fc 人造受体（一种能中和 EPO 的 EPO/EPOR 信号通路的拮抗受体）来实现对 EPO 的药理学抑制来实现。
从机制上讲， EPO 会将促炎性巨噬细胞（负责产生趋化因子并将其呈递给效应 T 细胞以招募和激活效应 T 细胞）重新编程为具有类似Kupffer细胞特征的免疫调节性巨噬细胞。最后，该研究确定 NRF2（核因子红细胞 2 相关因子 2）是 EPO/EPOR 轴的关键下游调节因子，它驱动巨噬细胞中的血红素耗竭和抗氧化物质的产生，这是免疫调节性巨噬细胞重新编程的关键事件。
总之，利用具有不同免疫类型的自发性肝细胞癌（HCC）临床前模型，该研究发现 EPO/EPOR 轴在巨噬细胞中起着免疫抑制的作用，它维持着缺乏 T 细胞的肿瘤微环境（TME），从而构成了有效抗肿瘤免疫的严重障碍。
抑制 EPO/EPOR 轴会使巨噬细胞发生重新编程，从而引发强大的抗肿瘤免疫反应，将无炎症的 TME 转变为有炎症的 TME。这些发现表明 EPO/EPOR 轴是肝细胞癌治疗中一个有前景的治疗靶点。鉴于在各种实体瘤中，高水平的 EPO 表达与不良预后相关，针对这一轴的治疗可能在其他肿瘤的治疗中也有效。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr3026
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