4名全色盲患者基因治疗后可看到红色，全球最快进展已到临床I/II阶段

全色盲（Achromatopsia，ACHM）患者在三种视锥细胞相对应的三个色觉轴上都存在辨色异常。患者感受红绿蓝三种颜色的三种视锥细胞完全丧失功能，七彩世界在其眼中是一片灰暗，如同观黑白电视一般，仅有明暗之分，而无颜色差别。除此之外，患者还有视力缺陷，视力一般不超过 0.1，通常还有屈光不正，主要表现为远视。

有多个基因可以导致全色盲，如环核苷酸门控通道 α3（CNGA3）、环核苷酸门控通道 β3（CNGB3）、鸟苷酸结合蛋白 α 转导活性肽 2（GNAT2）。这三个基因编码的蛋白在视锥细胞介导的光传导通路中发挥重要的作用。

其中，CNGA3 基因有 4 个热点突变点（p.R277C、p.R283W、p.R435W、p.F547L），这些突变点约占 40%。有研究表明，CNGA3 基因突变不仅能引起全色盲，还可以引起不完全型全色盲和严重的进展性的视锥细胞营养不良。这类患者由于锥体功能障碍，在白天具有视杆光感受器驱动的视力，仅能够感知不同深浅的灰色。

近日，来自希伯来大学的研究团队针对 4 名 CNGA3-全色盲患者进行基因治疗，其中包括 3 位成年人，一位 7 岁儿童。几个月后，全部患者视力报告发生显著变化。在进行了一系列测试后，研究人员发现，当患者事先根本看不到颜色时，他们可以在接受治疗的眼睛中看到深色背景下的红色物体。

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研究人员利用病毒载体将 CNGA3 基因递送至 4 名全色盲患者的一只眼睛中（患者年龄分别为 34 岁，30 岁，40 岁，7 岁）。在手术后的几个小时内，患者的视力没有发生重大变化，但在随后的几个月里，一些人报告说看到了与注射前不同的灰色阴影。

在评估了患者对不同颜色的感知亮度、颜色检测，并将接受治疗的眼睛与未经治疗的眼睛进行比较后发现，患者只能在接受治疗的眼睛中检测到彩色刺激。

这项研究的主要作者 Ayelet McKyton 表示，参与者会被监测数年，再判断是否继续在另一只未经治疗的眼睛上重复注射。

支持这项研究的公司是 Applied Genetic Technologies Corporation（纳斯达克代码：AGTC），不过该公司于 2022 年 10 月被投资机构 Syncona 收购，并基于原有产品线，推出了 Beacon Therapeutics 眼科基因治疗公司，开发治疗 X 连锁色素性视网膜炎、干性年龄相关性黄斑变性，以及视杆细胞营养不良的产品管线。

根据 Beacon Therapeutics 官网信息，经过对产品组合的审查，Beacon Therapeutics 决定目前不再继续开发色盲候选产品。但将在整个试验过程中继续跟踪 1/2 期基因治疗临床试验招募的患者，并会随访四年。

▲图 | 全色盲患者是完全色盲，他们的视力模糊，眼睛对强光高度敏感

MeiraGTx 公司同样拥有针对由 CNGB3 和 CNGA3 基因突变引起的全色盲的基因治疗，均处于 1/2 期临床试验。针对 CNGB3 的 AAV 疗法获得了 FDA 和 EMA 授予孤儿药称号和罕见儿科疾病称号。

此前，德国的研究团队在 JAMA Ophthalmology 上报道了基因治疗全色盲 2 型的临床实验结果（NCT02610582），并取得了积极的实验数据。研究人员使用 AAV8 包装人源功能性 CNGA3 基因，进行视网膜下注射，使视锥细胞表达功能性 CNGA3 基因，弥补因 CNGA3 蛋白缺失引起的视锥细胞功能异常。实验结果显示该基因疗法未观察到实质性安全问题，并在 9 只治疗过的眼睛中表现出一定程度的改善，平均视力改善 2.9 个字母。

另有发表于 Brain 杂志的一篇文章表明，来自伦敦大学学院的研究人员利用基因疗法部分恢复了 2 名全色盲儿童的视锥细胞功能。