Nat Commun：揭示胰腺癌利用特殊蛋白来对疗法耐受的分子机制

胰腺癌是美国第三大致命的癌症类型，其仅次于肺癌和结直肠癌，尽管其并不常见，但其仍然是最难有效治疗的癌症之一，因为胰腺癌干细胞会对常规和靶向性疗法快速产生耐受性，比如化疗和新型的癌症免疫疗法，因此，胰腺癌患者的5年生存率仅为10%左右。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Smarcd3 is an epigenetic modulator of the metabolic landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了胰腺癌细胞如何通过利用一组特殊蛋白来抵御疗法的攻击，这组特殊蛋白通常会抑制肿瘤从而帮助癌细胞躲避疗法并快速生长。

此前研究结果表明，胰腺癌对疗法的耐受性是由其对常规制剂的不同反应所引起的，而肿瘤细胞的异质性（多样性），尤其是促进对疗法耐受性的干细胞特征会促进这种反应。这项研究中，研究人员调查了转变表观基因组学（告诉基因组应该做什么的众多蛋白）而不是基因组的变化（具体到基因本身）是如何驱动癌细胞耐受性发生的。

研究者Reya说道，胰腺癌干细胞是一种恶性的癌细胞，其能抵御常规疗法并驱动肿瘤复发，这类干细胞依赖于表观遗传调节机制来保护自身并促进癌症的生存和生长。于是我们就想通过研究来识别出癌症干细胞所使用的基本工具和机制，从而更好地理解癌症对疗法耐受性背后的机制，或许如何规避癌细胞的耐受性。

揭示胰腺癌利用特殊蛋白来对疗法耐受的分子机制。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-35796-7

于是研究人员锁定了名为SMARCD3的蛋白，其是能调节染色质的SWI/SNF家族蛋白中的成员之一，染色质是形成染色体的DNA和蛋白质的混合体，其也是机体发育过程中干细胞功能所需要的。尽管SWI-SNF亚单位通常能作为一种肿瘤抑制子，而研究人员则发现，SMARCD3在癌症中会被放大，在胰腺癌干细胞中的丰度较高，且在人类疾病中会被上调和增加。当研究人员从胰腺癌模型中剔除SMARCD3后，该蛋白的缺失会降低肿瘤的生长并改善患者的生存率，尤其是在化疗的背景下。

研究者指出，重要的是，我们发现，SMARCD3能帮助控制脂质和脂肪酸的代谢，其与癌症对疗法的耐受性和患者较差的预后直接相关。相关研究数据表明，对疗法耐受的胰腺癌细胞依赖于SMARCD3来帮助确保其能避免抗癌疗法并侵袭性生长的代谢蓝图，这就使得SMARCD3有望成为后期科学家们开发潜在疗法的一种新型靶点。

综上，本文研究结果表明，SMARCD3或许有望作为一种特殊的表观遗传学调节子，从而帮助研究人员建立侵袭性胰腺癌细胞的代谢蓝图以及有望作为一种开发新型抗癌疗法的潜在靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ferguson, L.P., Gatchalian, J., McDermott, M.L. et al. Smarcd3 is an epigenetic modulator of the metabolic landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Commun 14, 292 (2023). doi：10.1038/s41467-023-35796-7