Cell：通过感知胰腺肿瘤中的局部纤维，癌细胞可以“选择”生长或耐受治疗

一项新研究表明，胰腺癌细胞所处环境的某个特征决定了它们是快速生长还是对化疗产生耐药性。研究作者称，这些癌细胞快速适应并在生物学反应之间切换的能力，使它们更有可能存活下来，也更难治疗。

由纽约大学朗格尼医学中心的研究人员领导的这项研究，揭示了胰腺癌细胞如何调节其自噬水平的新方面。自噬是一种"自我进食"过程，细胞在此过程中将自身成分分解为营养物质以求生存。当自噬启动时，癌细胞专注于生存，而不是分裂和增殖，这保护它们免受旨在攻击快速分裂细胞的化疗药物的伤害。当自噬水平低时，细胞增殖更快。

这项新工作于2月16日在线发表在《细胞》期刊上，表明决定胰腺癌细胞是否提高自噬水平的一个主要因素是它们检测细胞外基质（ECM）的能力。ECM是肿瘤中包围癌细胞的纤维，会导致患者预后更差。

作者表示，正常细胞和癌细胞在锚定到特定的、引导性的ECM上时生长最佳。未能检测到ECM的、未锚定的癌细胞会提高其自噬水平。

"我们的研究结果表明，胰腺癌细胞对ECM的感知使它们能够在活跃生长状态和自噬生存状态之间切换。"该研究第一作者、纽约大学朗格尼医学中心放射肿瘤学系博士后研究员Mohamad Assi博士说。

具体来说，团队发现癌细胞通过其表面一种称为整合素亚基α3的蛋白质来检测某些ECM结构蛋白，如层粘连蛋白。

强制趋同

在这项研究中，研究团队在嵌入凝胶状物质的三维球体中培养胰腺癌细胞簇，这模拟了肿瘤在体内的生长方式。使用荧光蛋白，研究人员追踪了哪些细胞具有高或低的自噬水平。

团队发现，历来已知受营养可用性调节的胰腺癌细胞自噬水平，也可通过感知与ECM类型或结构相关的局部变化来调节。

在胰腺肿瘤中，研究人员发现，癌细胞与ECM的距离在同一个肿瘤中产生了两个不同的群体。一组检测到ECM，因此具有低自噬水平和高生长率。第二组距离ECM较远，具有高自噬水平，并且能更好地在化疗中存活。作者说，这使得单一药物很难成功靶向胰腺肿瘤中的大多数癌细胞。

顺着这个思路，FDA批准的唯一一种阻断患者自噬的药物羟氯喹，作为单一药物效果有限。作者说，这可能是因为只有少量药物能够到达肿瘤，也因为并非所有癌细胞都处于其高自噬模式。

着眼于未来的治疗设计，研究人员在球体培养物中通过基因手段抑制了整合素α3，这迫使几乎所有癌细胞进入其高自噬模式。这使得干扰自噬的羟氯喹在杀死它们方面有效得多。事实上，与单独使用羟氯喹相比，去除整合素α3导致癌细胞存活率降低50%。

在另一组实验中，研究人员改造了癌细胞，使其缺乏蛋白质NF2，当整合素α3的活性发生变化时，NF2负责在癌细胞内传递信息。NF2会阻碍整合素α3的信号，因此敲除它会显著降低细胞内的自噬。重要的是，它通过减缓称为溶酶体的细胞结构的功能来实现这一点，溶酶体对自噬过程以及癌细胞使用的其他生存途径至关重要。NF2敲除驱动的自噬和溶酶体抑制显著减少了胰腺肿瘤的生长，并引发了癌细胞死亡。

研究人员表示，目前旨在阻断自噬的策略短期内有效，但随着癌细胞适应而失效。他们说，他们的结果表明，同时靶向ECM介导的自噬水平调节和溶酶体功能，可能会提供更持久的抗肿瘤反应。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mohamad Assi et al, Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogenity of autophagic flux, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.053.