Cell：肺癌治疗新靶点——GUK1

哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer 的研究论文。

该研究表明，GDP（鸟苷二磷酸）合成酶 GUK1 的激活，能够为肺癌细胞的快速且持续生长提供所需代谢动力，从而促进肺癌的新陈代谢和肿瘤生长。这项研究发现了肺癌的代谢脆弱性，也为肺癌治疗提供了新靶点。

在这项新研究中，研究团队对由 ALK 基因重排引起的肺癌进行了研究，这种基因突变会导致异常的间变性淋巴瘤激酶（ALK）的产生。他们筛选了 ALK 阳性肺癌患者中的磷酸化蛋白质组学筛选，确定了 GUK1（鸟苷酸激酶 1）是肺癌中 ALK 信号传导的一个靶点，GUK1 是一种 GDP（鸟苷二磷酸）合成酶。

研究团队进一步证明了 ALK 与 GUK1 结合并在 GUK1 的第 74 位 酪氨酸（Y74）位点进行磷酸化，从而导致鸟苷二磷酸（GDP）的生物合成增加。对 ALK 阳性患者肿瘤样本的空间成像显示，GUK1 的磷酸化水平增强，且与原位鸟嘌呤核苷酸显著相关。GUK1 磷酸化的消除，会降低细胞内鸟苷二磷酸（GDP）和鸟苷三磷酸（GTP）的水平，并减少 MAPK 信号传导和 Ras-GTP 的负载。而无法被磷酸化的 GUK1 变体（Y74F）在体外和体内均能降低肿瘤增殖。除了 ALK 之外，肺癌中的其他致癌融合蛋白也调控 GUK1 的磷酸化。

上述结果表明，GUK1 作为一种 GDP 合成酶，可以帮助异常的 ALK 蛋白制造 GDP，而 GDP 是能量分子 GTP 的前体，癌细胞需要 GTP 分子来完成分裂和制造蛋白质等活动。在 GUK1 失活时，癌细胞生长显著放缓，这表明 ALK 阳性癌症高度依赖这种 GUK1 作为分子燃料，帮助肿瘤的生长和生存。此外，其它肺癌亚型中同样存在 GUK1 水平升高，这表明该 GUK1 可能在还其他基因突变导致的肺癌中发挥作用。

该研究的核心发现：

• 磷酸化蛋白质组学鉴定了 GDP 合成酶 GUK1 是 ALK 的靶点；

• GUK1 的磷酸化促进了 GDP 合成，这对肿瘤生长有重要作用；

• GUK1 的磷酸化通过 Ras-GTP 的加载调控 MAPK 信号通路；

• 在肺癌中，GUK1 的激活受不同的致癌融合蛋白的调控；

总的来说，这项研究表明，致癌基因驱动的肺癌依赖于 GDP 合成酶 GUK1 的激活，GUK1 可能是赋予各类癌症快速且持续生长所需代谢动力的关键酶，有望成为新型癌症疗法极具吸引力的靶点。