告别动物实验！Nature：全球首个"微型人类肝脏"诞生，个性化肝病治疗迎来革命

肝脏疾病是全球十大死因之一，每年夺去超过两百万人的生命。在中国，肝癌、脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病负担尤为沉重，仅肝癌年新发病例就约占全球的一半。

长期以来，肝脏研究高度依赖动物模型，但由于物种差异，许多药物在动物实验中表现良好，却在人体试验中失败，这一困境严重阻碍了肝病治疗的突破。如何在体外精准模拟人类肝脏的复杂结构和功能，一直是再生医学和药物研发领域的 “圣杯”。

日前，发表在国际顶级杂志《Nature》上题为 “Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro” 的研究报告中，来自德国马克斯普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所等机构的科学家们发表了一项里程碑式成果：他们利用来自 28 位患者的肝脏细胞，成功构建了世界上首个个性化 “门静脉周围肝脏组装体”（human assembloids），这一模型不仅完美复现了肝脏关键区域的细胞排列与相互作用，还首次在体外形成了功能性胆小管结构，为肝病研究、药物筛选和个性化医疗开辟了全新道路。

肝脏模型的进化之路

传统的肝脏类器官模型通常只包含肝细胞或胆管细胞等单一细胞类型，无法模拟肝脏内多种细胞协同工作的复杂微环境。肝小叶的门静脉区域是肝脏结构与功能的核心，包含肝细胞、胆管细胞和间充质细胞等多种细胞，既是营养物质代谢和胆汁生成的关键部位，也是肝炎、胆道纤维化等许多肝脏疾病的起源地。

此前，研究人员在 2021 年开发了包含胆管细胞和间充质细胞的双细胞类器官，但缺乏最核心的肝细胞；2025 年，他们成功构建了小鼠肝脏门静脉区域的三细胞模型，但要建立人类成体肝脏的多细胞模型，一直是个难以突破的瓶颈。

这项最新研究终于攻克了这一难题：研究人员从患者肝脏组织中分离出肝细胞、胆管细胞和间充质细胞，在体外通过特殊培养体系分别扩增后，再像 “拼乐高” 一样将它们按合适比例重新混合。

令人惊叹的是，这些来自同一患者的细胞能够自主识别并有序自组装成三维结构，精准复现了体内肝脏门静脉区域的细胞排列方式和相互作用，形成了与人体肝脏高度相似的微型组织。

这一复杂模型的成功构建，离不开跨国跨学科团队的紧密协作，上演了一场精彩的科研 “接力赛”。Yohan Kim 教授介绍，整个过程环环相扣：

首先从患者手术切除的组织中分离不同细胞类型，在专用培养基中实现高效扩增，这是后续组装的基础；

随后研究者 Sagarika Dawka 成功引导混合细胞在体外逐步成熟，并形成了关键的功能性结构——胆小管。胆小管是肝脏排泄胆汁的核心 “管道系统”，当这一引流系统受损时，会直接导致胆汁淤积和肝损伤，因此让模型具备完整的胆小管功能至关重要，而这也是首个在体外拥有功能性胆小管结构的复杂人类肝脏模型；

研究者 Lei Yuan 则负责细胞组装的优化，他们给不同类型的细胞标记了特异性荧光，以便实时追踪组装过程，最终找到了诱导细胞高效自组装的最佳条件，包括培养基成分、细胞比例和培养时间的精准调控；

最后 Anke Liebert 博士等人完成模型的功能验证，在计算生物学家 Fabian Rost 的协助下，通过转录组分析证实，这些肝脏组装体准确保留了活体肝脏门静脉区域的基因表达特征，且肝细胞的药物代谢功能、胆管细胞的胆汁分泌功能均与体内组织高度一致。

最终，研究人员建立了包含 28 位患者的肝细胞类器官活体生物库，这些模型可冷冻保存，需要时能快速复苏培养，为个性化研究提供了宝贵的资源。值得一提的是，原代人类肝细胞在这种培养体系中能够实现长期稳定扩增，解决了传统肝细胞体外培养易失活的难题。

原代人类肝细胞在生长为肝细胞类器官时能够实现长期扩增

这一新型肝脏模型的价值远不止于 “模拟”，更成为个性化医疗与药物研发的强大新平台。它最大的突破在于克服了体外重建多细胞肝脏组织结构和细胞交互的技术瓶颈，借助这个平台，研究人员能够在实验室中精准控制肝脏关键区域的细胞互作，从而清晰理解健康肝脏中细胞如何协同工作，以及当这些交互出错时，如何一步步导致胆道纤维化等疾病的发生。

目前，该模型已成功用于模拟胆道纤维化的关键病理过程，清晰再现了疾病中胆小管损伤、间充质细胞活化等核心变化。更重要的是，它为个性化医疗提供了前所未有的可能：在疾病建模方面，可针对特定患者的遗传背景和疾病类型构建专属模型，精准研究个体化疾病进展机制；在药物筛选方面，能在投入临床试验前，先在患者来源的模型上测试药物疗效与毒性，大幅降低临床试验失败风险，同时提高药物研发效率；在早期诊断方面，通过观察模型对致病因素的反应，有望开发出更灵敏的疾病早期生物标志物；在再生医学方面，研究人员已证实，扩增后的患者肝细胞类器官移植到小鼠肝病模型后，成功修复了肝脏功能缺陷，展示了其潜在的治疗潜力。

这项研究标志着肝脏疾病研究从 “通用模型” 迈向 “个性化重建” 的重要转折。随着生物打印、微流控芯片等技术的融合，未来或许能在芯片上构建完整的肝小叶结构，甚至开发出个性化 “肝脏芯片”，实现更高通量的药物测试与更精准的疾病模拟。研究人员开发的新模型有望彻底改变肝病研究和治疗的方式，它不仅能助力开发新的诊断方法、改进药物毒性评估，更能为肝病患者制定真正 “量体裁衣” 式的个性化治疗方案。对于数百万被肝病困扰的患者而言，这项突破带来了新的希望——未来，临床医生或许能在用药前，先在患者自己的 “微型肝脏” 上测试疗效和安全性，让精准医疗从口号变为现实，真正终结肝病治疗 “试错时代”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yuan, L., Dawka, S., Kim, Y. et al. Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09884-1