GUT：巨噬细胞的“别吃我”新信号，空军军医大学李萌等表明CD48是一种肝癌免疫逃逸的关键巨噬细胞检查点

肝细胞癌(HCC)占原发性肝脏恶性肿瘤的75%-85%,是全球癌症相关死亡的第三大原因。大多数患者被诊断为晚期疾病，不适合切除或移植。

尽管系统性治疗在过去十年中有所改善，但一线酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼和lenvatinib(以及中国的甲苯磺酸多纳非尼)仍然只能实现10.7-13.6个月的中位总生存期(OS)。尽管免疫检查点阻断(ICB)彻底改变了癌症治疗，但只有10-30%的患者对免疫治疗有反应，且许多患者出现了获得性耐药性。因此，了解HCC免疫抑制背后的机制对于识别提升免疫治疗反应性的新型治疗策略至关重要。

肝脏固有的免疫特性是HCC免疫治疗反应差的主要原因。为了维持针对许多代谢物和抗原的体内平衡，肝脏建立了免疫耐受微环境，其特征在于抑制性分子和免疫调节细胞的高表达。

在肝癌发生过程中，这种免疫耐受性在病理上得到增强，从而削弱了抗肿瘤免疫反应。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)构成了HCC的主要免疫群体，约占肿瘤浸润性免疫细胞的50%。实体瘤中的TAM通常表现出抑制抗肿瘤免疫的M2样特性，促进了疾病进展和治疗耐药性。这些发现将TAM定位为癌症免疫治疗的有希望的靶点。然而，巨噬细胞的异质性超出了M1/M2范式，在癌症进展过程中出现了不同的功能亚群。

CD48+ TAMs驱动HCC恶性进展和免疫抑制（图源自GUT ）

在这里，研究人员证明了TAMs中的CD48与基质金属蛋白酶-14 (MMP14)形成顺式复合物，激活RAP1Yes相关蛋白(YAP)信号转导和转录激活因子3 (STAT3)信号轴，驱动肿瘤巨噬细胞极化和增加金属蛋白酶分泌，从而促进HCC进展和免疫抑制，而不依赖于典型的CD48–CD 244相互作用。

此外，在原位HCC小鼠模型中，CD48阻断有效抑制肿瘤生长，并与程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)抑制协同作用。总之，该研究在HCC鉴定CD48为巨噬细胞免疫检查点，并揭示CD48-MMP14-YAP-STAT3轴为调节TAM功能的新通路。这一发现为开发骨髓靶向治疗策略提供了新的见解，有可能改善HCC患者的临床结果。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/02/gutjnl-2025-336744?rss=1