Science：分析完整人类基因组中的表观遗传模式

2022年4月4日讯/生物谷BIOON/---人类参考基因组已成为许多大规模计划的基础，包括对表观基因组（epigenome）进行编目的集体努力，其中表观基因组是控制基因活动和细胞功能的一组标记和蛋白相互作用。然而，二十多年来，构建完整表观基因组的努力一直受到不完整人类参考基因组的阻碍。

随着近期技术的进步，来自端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）联盟的研究人员如今可以通过一个完整的人类基因组端粒到端粒组装：T2T-CHM13，全面研究人类基因组的结构和功能。因此，人们如今可以拓宽人类表观基因组，包括2.25亿个碱基对的额外序列。相关研究结果发表在2022年4月1日的Science期刊上，论文标题为“Epigenetic patterns in a complete human genome”。

表观基因组是指DNA修饰（如CpG甲基化）、蛋白-DNA相互作用、组蛋白修饰和染色质结构，它们共同影响基因表达、基因组调节和基因组稳定性。这些表观遗传特征在细胞分裂时是可遗传的，但在发育过程中是动态的，产生了不同组织和细胞类型所特有的模式。在这项新的研究中，这些作者提出了对人类基因组的表观遗传学注释，比如他们探索了以前未解决的区域，包括近端着丝的染色体短臂、片段重复的基因（segmentally duplicated genes）以及包括人类着丝粒在内的各种重复序列类别。对以前缺失的8%的人类基因组产生完整的表观遗传学注释，为阐明这些基因组元件的功能作用提供了基础，这对人们理解基因组的调节、功能和进化至关重要。

描述整个人类基因组的表观遗传特征。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5089。

完成人类表观基因组需要这些作者开发出对以前未解决的基因组区域进行分析的方法。通过使用T2T-CHM13参考基因组和现有的短读表观遗传学数据，他们发现表观遗传标记的富集位点增加了3～19%。然而，即使有完整的参考基因组，这些短读表观遗传学方法也不能正确解决基因组中的高相似性区域，包括片段重复、基因旁系同源物（gene paralog）或较大的重复阵列。另一方面，长读表观遗传学方法可以通过锚定到两侧或不经常出现的独特区域来解决这些区域内的单分子表观遗传学模式，为这些区域提供基础性评估。利用端粒到端粒组装的T2T-CHM13进行长读甲基化调用将可探测的CpG位点数量增加了10%（3.2M），从而揭示了以前难以处理的基因组区域的表观遗传模式。

这些作者产生了不同发育时间点的长读甲基化组（methylome），调查了基因组中99%以上的CpG。他们探查了高度同源的基因家族，并观察到疾病和非疾病状态下的旁系同源物特异性调控差异。在串联重复序列中，他们确定了存在于不同基因组位点的基因相同序列之间的表观遗传调控差异，观察到甲基化的基因位点水平差异和单分子水平差异。他们的分析显示，尽管序列高度一致，但这些区域在表观遗传和转录活动方面存在差异，突出了局部染色体环境在调节表观遗传学中起着重要作用。

最后，端粒到端粒组装的T2T-CHM13参考基因组开启了对人类着丝粒的探索，使得人们能够探测决定着丝粒染色质的表观遗传元件。着丝粒是动粒复合体（kinetochore complex）的组装位点，而动粒复合体是真核细胞分裂的重要复合体。这些作者构建出完整的人类着丝粒的表观遗传图谱，揭示了表明活跃的人类动粒的着丝粒活动的表观遗传标记。他们预测了活跃着丝粒内的动粒定位，并报告了代表不同血统的个人之间动粒定位的差异性。

综上所述，利用T2T-CHM13对表观遗传学分析的改进，为重大生物学进展的完整组装和长读表观遗传学奠定了基础。利用基因组重测序和比对方面的技术进步，这些作者对以前未解决的基因组区域进行了全面的功能评估。这项研究标志着开始探索表观基因组的重复序列，开创了在完整人类基因组中探索表观遗传学的先河。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ariel Gershman et al. Epigenetic patterns in a complete human genome. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5089.