Science：从“致病”到“御病”：研究利用人群天然遗传韧性，揭示预防血癌的全新干预范式
来源：iNature 2026-01-05 14:53
这些发现利用自然恢复能力阐明了人类造血干细胞的转录后调控，表明抑制MSI2或其靶点可能是预防血癌的合理策略。
增加造血干细胞（HSCs）适应性的体细胞突变驱动其在克隆造血（CH）中的扩张，并使个体易患血癌。突变克隆的生长速度和潜力的群体差异表明，遗传因素可能赋予其抗CH的韧性。
2026年1月1日，哈佛医学院Vijay G. Sankaran团队在Science 在线发表题为Inherited resilience to clonal hematopoiesis by modifying stem cell RNA regulation的研究论文，该研究发现了一种非编码调节变体rs17834140-T，它通过选择性下调造血干细胞中的RNA结合蛋白MSI2来保护造血干细胞和髓系恶性肿瘤。
通过建模变异效应和绘制MSI2结合靶标，该研究发现了一个维持人类造血干细胞并影响CH风险的RNA网络。变体rs17834140-T与较慢的CH扩增相关，干细胞MSI2水平改变ASXL1突变体HSC克隆优势。这些发现利用自然恢复能力阐明了人类造血干细胞的转录后调控，表明抑制MSI2或其靶点可能是预防血癌的合理策略。
健康的衰老组织包含大量的癌症驱动突变，强调了体细胞嵌合体的广泛性质。在造血系统中，骨髓恶性肿瘤（MyM）相关突变通常在健康个体中检测到，这种现象称为克隆造血（CH）。造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中的一些突变赋予适应性优势，导致普遍的正选择，并随着年龄的增长而扩大。外周血中可检测到的不确定CH （CHIP）高于~2%的个体发生MyMs和一系列慢性疾病的终生风险升高，包括心血管疾病。
然而，尽管在描述CH的自然历史和后果方面取得了显著进展，但驱动干细胞克隆优势的机制仍然知之甚少。
最近，基于全基因组关联研究（GWASs）的机制研究已经确定了干细胞克隆的遗传调控因子。例如，对遗传性MyM风险变异的功能随访显示，增加的HSC自我更新驱动MyM易感性。相比之下，保护HSC免受CH和MyM伤害的胚系机制仍然知之甚少。尽管CH驱动突变在老年人中普遍存在，但大多数从未发展成大克隆大小或明显的MyM。
修饰的RNA调控在人造血干细胞CHIP-resilience中的作用（图源自Science ）
谱系追踪表明，驱动突变可能在发病前几十年获得，这表明存在抑制扩展的机制。事实上，纵向分析和克隆扩增率推断表明，突变型HSC克隆的生长速度和潜力差异很大。尽管慢性炎症和化学物质暴露可能导致这种可变扩张，但这些观察结果表明，胚系遗传变异也可能促进对CH和MyM的恢复能力。
该研究利用人类遗传变异，通过下调RNA结合蛋白MSI2，确定了一种保护HSC免受CHIP的遗传机制。通过对原代人造血细胞的变异效应进行建模并进行机制研究，该研究发现了一个MSI2调节的RNA网络，该网络维持人类造血干细胞，并通过遗传变异减弱，以抵抗干细胞扩增和向MyMs发展。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx4174
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