Nat Commun：科学家有望开发出靶向作用人类结直肠癌的新型表观遗传学疗法

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy”的研究报告中，来自中国科学院等机构的科学家们通过研究发现，一种鲜为人知的小鼠蛋白会破坏与人类结直肠癌细胞相关的基因的致癌化学改变，或有望被用来治疗人类实体瘤。研究者发现，这种称之为STELLA的小鼠蛋白版本能破坏一种关键的表观遗传学因子并能比人类版本的STELLA蛋白更好地损伤肿瘤的生长。

通过精确定位导致活性差异的氨基酸（蛋白质的基本组件），研究人员就能开发并测试一种利用这些氨基酸来治疗细胞系和癌症小鼠模型中结直肠癌的药物策略，表观遗传学指的是在不改变DNA的情况下对促进癌症生长和扩散的基因进行的化学性改变。研究者Stephen Baylin教授说道，对于实体瘤（癌症的主要杀手）而言，开发新型策略来治疗性地阻断DNA甲基化异常或许试验一个巨大的未满足的需求。而这或许是一种新方法，其能以一种非常明显的方式将癌症表观遗传学治疗的新需求向前推进。

新型的药物策略是对靶向和阻断促进细胞中癌症特异性表观遗传学改变的蛋白进行深入研究的结果，表观遗传学（在遗传学之上）是指对不改变DNA序列的基因组进行的化学修饰，如果DNA是细胞的硬件，那么表观基因组就是软件，DNA的表观遗传学改变（包括甲基化基团的吸附和去除）决定了某些基因被开启或关闭的时间和地点，以及在多大程度上能被开启或关闭。正如DNA的异常会导致癌症一样，表观基因组的异常也会诱发癌症，在过去十年里，科学家们开发了多种疗法来阻断异常的DNA甲基化从而帮助预防癌症进展和转移，目前，表观遗传学疗法已经被获批用于治疗诸如白血病等血液癌症，但并不包括实体瘤。

在各组织学TGCT亚型中，hSTELLA的表达与整体DNA甲基化的水平无显著相关性

其中一个突出的表观遗传学靶点就是UHRF1，其是一种在很多实体瘤中高度表达的特殊蛋白，UHRF1能作为一个向导来招募另一种蛋白质将甲基化基团添加到肿瘤抑制基因的DNA上，如果研究人员能拦截这一向导，或许就能阻断甚至消除基因组的致癌改变。自2014年依然，越来越多的研究证据表明，能参与小鼠胚胎发育的蛋白STELLA或能捕获UHRF1并将其进行隔离，而有了这些知识，研究人员就能开始着手研究STELLA抑制UHRF1功能的方式和原因了。

随后研究人员很快识别出了这种蛋白的小鼠版本和人类版本的活性差异，即小鼠的STELLA (mSTELLA)能与UHRF1紧密结合，而并不是人类版本的STELLA (hSTELLA)，比较了这两种蛋白后，研究人员发现，mSTELLA和hSTELLA在氨基酸水平上仅有31%是相同的。下一步，研究人员开展了结构学研究并识别出了一个小型的肽类区域，该区域能解释mSTELLA和hSTELLA之间的活性差异；那么小鼠的肽类能在人类癌细胞中发挥作用吗？于是研究人员进行了相关测试，结果发现，mSTELLA肽能有效阻断UHRF1并激活人类结直肠癌细胞中的肿瘤抑制基因。

基于这些研究结果，研究人员立即开始着手开始开发药物策略利用mSTELLA治疗癌症，他们设计出了一种脂质纳米颗粒疗法（即一种由脂肪分子所组成的超微小药物运输载体）来将mSTELLA肽作为mRNA运输到细胞中（类似于大多数COVID-19疫苗的作用原理），这种疗法在小鼠机体中表现良好，其能激活肿瘤抑制基因并损伤肿瘤的生长。最后，研究者表示，由于UHFR1在很多类型的癌症中被认为是一种癌基因，因此本文研究结果对于治疗多种人类癌症具有非常重要的意义，研究人员非常兴奋未来能将这一研究结果应用到人类患者中。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bai, W., Xu, J., Gu, W. et al. Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy. Nat Commun 16, 474 (2025). doi：10.1038/s41467-024-55481-7