Science：破坏特殊基因或能预防T细胞耗竭从而改善免疫疗法的疗效

免疫疗法能利用患者自身的免疫系统来治疗疾病，其在一些癌症患者身上展现出了一定的希望，但对于大多数患者而言却并不奏效。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy”的研究报告中，来自圣犹达儿童研究医院等机构的科学家们通过研究发现，破坏T细胞中名为Asxl1的基因或能改善称之为免疫检查点阻滞的免疫疗法的敏感性，并能改善模型系统中的长期肿瘤控制。

免疫系统中的细胞能利用“检查点”（checkpoints）或信号来告诉他们如何对疾病细胞或病原体产生反应，肿瘤能拦截这些检查点从而关闭免疫系统的功能，并帮助癌细胞隐藏和生存。免疫检查点抑制剂或阻滞能阻断肿瘤的抑制性作用，并帮助免疫系统发现同时杀死癌细胞。医学博士Caitlin Zebley说道，我们发现，破坏T细胞中的Asxl1基因就会导致机体对免疫检查点阻滞疗法产生更好的反应。遭遇太多肿瘤细胞碎片的T细胞也会发生耗竭且会失去杀死癌细胞的能力，通过移除Asxl1就能防止T细胞耗竭，从而就能实现长期的免疫反应。

研究人员发现，Asxl1能控制表面遗传学检查点，而表观遗传学检查点则能加强T细胞最终分化并进入耗竭状态，当T细胞分化过了这个检查点后，其就会在免疫疗法中基本是无用的，研究者发现，这种分子检查点事该领域的一个关键进步，因为如今其能允许科学家们进一步设计具有持久抗肿瘤反应的T细胞。为了获得这一发现，就需要免疫细胞信号和免疫疗法相关领域的专业知识，以及来自已经成功通过免疫检查点阻滞疗法治疗的患者的样本，这就凸显出了科学研究中合作的重要性。

破坏特殊基因或能预防T细胞耗竭从而改善免疫疗法的疗效

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adl4492

研究者Peter A. Jones说道，如今免疫疗法挽救了无数人的生命，目前我们的研究结果揭示了表观遗传学研究如何进一步改善这些强大的疗法从而帮助治疗更多患者；我们也很高兴能支持这项非常重要的工作，这凸显出了不同领域的研究人员共同应对癌症的巨大力量。免疫检查点阻滞在一部分癌症患者中非常有效，有时甚至能治愈患者，这一发现让研究者James P. Allison和Tasuku Honjo获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖，但这种疗法并不适用于所有患者，因此，这项研究中，研究人员分析了对疗法能产生应答的患者机体的遗传学特性从而确定对免疫检查点阻滞能产生反应的个体机体的生物学差异。

如今研究人员观察了一小群骨髓增生异常综合征的患者，其在接受特定检查点抑制剂治疗长期生存率能显著提高，而且他们还在所有这些患者的T细胞中发现了ASXL1突变，并决定进一步深入研究。随后研究人员通过移除小鼠T细胞中的ASXL1基因进一步进行研究，他们发现，在检查点阻滞疗法治疗期间，这些小鼠机体的免疫系统能更好地控制肿瘤，且持续时间更长，进一步研究结果表明，去除ASXL1或能通过保留一小群T细胞来改善疗法的疗效，这些T细胞能避免耗竭发生，且能在一年内保持其抗癌作用。

最后研究者表示，Asxl1能破坏其赋予T细胞优越的长期治疗潜力，而这或许是未来科学家们设计基于T细胞的免疫疗法的一种非常有希望的策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

TAE GUN KANG,XIN LAN,TIAN MI, et al. Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy, Science (2024). DOI:10.1126/science.adl4492.