Nat Cell Biol：揭示最常见癌症驱动子之间的关联或有望帮助开发出更有效的抗癌药物

肿瘤抑制子p53和PI3K–AKT通路在细胞生长和凋亡过程中扮演着最基本的角色，且其在癌症发生过程中会经常突变。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究发现，两种能引发细胞发生癌变的最常见的遗传突变或许会协同工作，此前研究人员认为其二者是独立且能被不同的细胞信号所调节。

迄今为止，研究人员一直在寻找能阻断一种或另一种信号通路的药物来治疗癌症，理解其二者之间的协同效应或许有望帮助开发有效的癌症疗法。细胞会聚集名为p53的蛋白质，其在细胞核内能发挥作用来响应压力，但p53基因的突变是癌症中最频繁的遗传异常，其突变会激活名为细胞表面上名为PI3K/Akt的通路，且常常会参与到癌症中失控的细胞生长过程中。细胞的信号通路会促进细胞完成维持健康细胞功能的重要交流工作中去，这个过程有点像发送邮件一样，其需要一系列步骤，并会在信封上贴上适当的邮票和标记，才能将一封信送到正确的地址上。

这篇研究报告中，研究人员发现了p53和PI3K/Akt通路之间的直接关联，相关研究结果或能为寻找新型癌症疗法潜在靶点提供新的思路和希望。

研究者Anderson说道，长时间以来我们一直知道，激活细胞膜中PI3K/Akt通路的脂质信使分子或许存在于细胞核中，但其在与细胞膜分离的细胞核中所做的事情或许就是一个谜题。研究人员利用化疗药物给癌细胞施压并在其复制或产生新的拷贝时损伤其DNA，结果发现，PI3K/Akt通路的部分酶类或能结合细胞核中突变的p53蛋白，并将脂质信号与p53结合，这或许就能揭示其二者之间的关联。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35798843/

癌细胞并未进入细胞凋亡过程（细胞自杀的主动过程，其能移除受损的细胞），而是会修复化疗所损伤的DNA，并开始不断生长和分裂，从而促进癌症生长。研究者Cryns教授指出，本文研究结果表明，PI3K/Akt通路能锚定在细胞核上的p53让我们觉得非常不可思议，该通路被认为仅限于膜中，相关研究结果对于开发癌症疗法具有非常重要的意义，当前靶向作用PI3K的疗法或许并不会发挥作用，因为其会作用于不同的酶类，而并非研究人员所发现的该途径中的酶类。

这种新型通路中的酶类是IPMK，使其失活或许能防止p53蛋白结合并激活Atk通路，就好像是更新信封上的地址一样，以免其发错地址，这或许就阻断了该通路而使得癌细胞获益，并能让IPMK成为一种潜在的新型药物靶点。此外，研究人员还识别出了一种名为PIPKIa的酶类，其是细胞核中p53和Akt激活的关键调节子，此前研究人员通过研究发现，PIPKIa或能稳定p53蛋白，从而使其被激活，当PIPKIa的功能被关闭后，细胞中p53的水平就会急剧下降，这项研究报告中，研究者发现，通过遗传学手段或药物阻断PIPKIa或会通过抑制p53对细胞核内的Akt激活来诱发癌细胞死亡。

研究者Cryns表示，这意味着，PIPKIa的药物抑制剂或能降低突变的p53的水平并阻断细胞核中Akt的激活，从而就能对癌细胞实现潜在的双重打击，目前研究人员正在积极寻找更好的PIPKIa药物抑制剂来治疗携带p53或PI3K/Akt通路异常激活的癌症；除了寻找阻断新发现的癌症通路的药物外，研究人员还调查了是否细胞核中的其它蛋白能被作为PI3K/Akt通路的靶点。研究人员都知道，其它核蛋白或能被诸如p53等脂质信使所修饰，但其并不清楚这样的景观蓝图到底有多广阔。然而有研究证据表明，这或许是多种类型癌症所共有的特征，研究人员将其称之为第三信使通路机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chen, M., Choi, S., Wen, T. et al. A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation. Nat Cell Biol (2022). doi：10.1038/s41556-022-00949-1