Nature：一种新抗原疫苗在肾细胞癌患者体内成功诱导出抗癌免疫反应

在一项新的1期临床试验中，来自丹娜法伯癌症研究院的研究人员报告称，所有九名因患有III或IV期透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma）而接受治疗的患者在开始接种个性化癌症疫苗后，都产生了成功的抗癌免疫反应。

相关研究结果于2025年2月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma”。

这些疫苗是在手术后接种的，目的是训练人体的免疫系统识别和消除任何残留的肿瘤细胞。在数据截止时（中位数为34.7个月），所有患者均保持无癌状态。

论文共同通讯作者、丹娜法伯癌症研究院兰克癌症泌尿生殖中心主任Toni Choueiri医学博士表示，“我们对这些结果感到非常兴奋，这些结果在所有九名肾细胞癌患者中都显示出如此积极的反应。”

论文共同通讯作者、丹娜法伯癌症研究院干细胞移植与细胞治疗部负责人Catherine Wu医学博士开发了NeoVax疫苗技术，用于为这项临床试验创建个性化的癌症疫苗。

III期或IV期透明细胞肾细胞癌患者的标准治疗是手术切除肿瘤。手术后可以用免疫检查点抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）进行免疫治疗。派姆单抗诱导免疫反应，降低这种癌症复发的风险。然而，大约三分之二的患者仍然可能复发，治疗选择有限。Choueiri说，“III期或IV期肾细胞癌患者复发的风险很高。我们降低风险的工具并不完美，我们正在不懈地寻找更多。”

在这项临床试验中，这些作者在手术后用他们开发的个性化癌症疫苗治疗了9名III期或IV期透明细胞肾细胞癌患者。其中的五名患者在接种这种疫苗后还接受了易普利姆玛（ipilimumab）治疗。

这种癌症疫苗是个性化的，以识别患者体内的肾细胞癌，并以手术中切除的肿瘤组织为指导。这些作者从肿瘤细胞中提取分子特征，将其与正常细胞区分开来。这些称为新抗原（neoantigen）的分子特征是突变蛋白的微小片段，这些片段存在于肾细胞癌中，但不存在于体内任何其他细胞中。

这些作者使用预测算法根据这些新抗原诱导免疫反应的可能性来确定这种癌症疫苗中应包含哪些新抗原。他们随后制造这种癌症疫苗，以一系列初始剂量给患者接种，然后接种两剂加强针。

论文共同通讯作者David A. Braun说，“我们选择了肾细胞癌特有的靶点，这些靶点不同于身体的任何正常部分，因此可以以一种非常特殊的方式有效地‘引导’免疫系统靶向癌症。我们了解了这种癌症中哪些特定靶点最容易受到免疫攻击，并证明这种方法可以产生持久的免疫反应，从而指导免疫系统识别癌症。我们相信这项研究可以为癌肾细胞癌中的新抗原疫苗的开发奠定基础。”

虽然一些患者在疫苗注射部位出现了局部反应，一些患者出现了流感样症状，但没有报告更严重的副作用。Choueiri说，“这种疫苗靶向的新抗原有助于引导对癌细胞的免疫反应，目的是提高在靶疗效并减少脱靶免疫毒性。”

疫苗生产过程和临床结果

当这些作者在八年前开始这项研究时，尚不清楚这种方法是否适用于肾细胞癌。它已被证明有可能对黑色素瘤有效，其中黑色素瘤有更多的突变，因而有许多潜在的新抗原。

但是，肾细胞癌是一种突变较少的疾病，因此制造疫苗的靶点也较少。对于这些作者来说，从这项早期研究中尽可能多地了解这种癌症疫苗如何影响对肿瘤的免疫反应非常重要。

通过一系列分析，这些作者发现这种癌症疫苗在三周内诱导了免疫反应，疫苗诱导的T细胞数量平均增加了166倍，这些T细胞在体内保持高水平长达三年。体外研究还表明，这些疫苗诱导的T细胞对患者自身的肿瘤细胞具有活性。

论文共同作者Patrick A. Ott说，“我们观察到与疫苗相关的新T细胞克隆迅速、大量和持久地扩增。这些结果支持在较低突变负荷的肿瘤中创建高度免疫原性的个性化新抗原疫苗的可行性，并且是令人鼓舞的，尽管需要更大规模的研究来充分了解这种方法的临床疗效。”

还需要对更多患者进行临床试验，以确认这种癌症疫苗的有效性并探索其全部潜力。一项正在进行的多中心国际随机研究（NCT06307431）使用类似的新抗原靶向个性化癌症疫苗，而且将与免疫治疗药物派姆单抗联合使用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

David A. Braun et al. A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma. Nature , 2025, doi:10.1038/s41586-024-08507-5.