Sci Transl Med：科学家识别出能帮助预测黑色素瘤患者对免疫疗法耐受的特殊生物标志物

肿瘤所固有的NOD-、LRR-和包含pyrin结构域蛋白-3（NLRP-3）炎性小体热激蛋白70（HSP70）信号轴能通过CD8+ T细胞细胞毒性所诱发，并通过将粒细胞多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）招募到肿瘤微环境中，从而促进对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法适应性耐受性的发展。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Tumor-intrinsic NLRP3-HSP70-TLR4 Axis Drives Pre-Metastatic Niche Development and Hyperprogression During Anti-PD-1 Immunotherapy”的研究报告中，来自杜克大学癌症研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种潜在的生物标志物，其或能帮助预测检查点一制剂药物产生事与愿违效果的可能性，并能帮助驱动黑色素瘤细胞的超级进展，而并不是释放免疫系统来抵御癌细胞。

此前研究结果表明，在摄入检查点抑制剂时出现超级进展的癌症患者的平均总生存时间（median overall survival）为4.6个月，而没有并发症的患者的平均总生存时间则为7.6个月，这种现象如今在多种类型的肿瘤中已经被证明，其并不是仅仅是黑色素瘤，而是头颈癌、肺癌和乳腺癌等。这项在小鼠和人类组织中进行的最新研究针对的是一种能抑制超级进展的策略，其或许能潜在让10%的患者从检查点抑制剂免疫疗法中获益。

科学家识别出能帮助预测黑色素瘤患者对免疫疗法耐受的特殊生物标志物。

图片来源：Science Translational Medicine (2022). DOI:10.1126/scitranslmed.abq7019

医学博士Brent Hanks说道，在对免疫疗法耐受性和超级进展状态的发生之间或许存在一种连续的关系，尽管超级进展会在接受检查点抑制剂疗法的一小部分癌症患者中发生，但识别出这种现象的可能性或许能潜在改变临床疗法并避免并发症的发生。检查点抑制剂是一种癌症得以成功治疗的案例，但超级进展在某些患者机体中却会诱发很麻烦的副作用，于是研究者Hanks等人就开始调查黑色素瘤中这一过程背后的分子机制，从而就识别出了一种特殊的蛋白复合体，其是一种称之为NLRP3炎性小体的复合体，植根于癌症肿瘤中。

炎性小体是一种危险的传感器，其通常能帮助机体免疫系统识别外来入侵者，然而，在特定情况下，研究人员发现，肿瘤中的NLRP3炎性小体会对激活的T细胞反应产生反应，并诱发一系列导致对检查点抑制剂耐受的级联事件，这种炎性小体过程随后会进入全面的保护模式中，并能建立一种帮助癌细胞扩散的特殊环境。一旦研究人员确定该过程和关键角色，他们就能寻找一种方法来识别出哪些患者在启动检查点抑制剂免疫疗法之前存在患超级进展的风险。

利用来自IV期黑色素瘤患者的组织样本进行分析，研究者发现，参与炎性小体过程的分子的高基准浓度或许与疾病超级进展和较低的生存率的发生直接相关；Hanks说道，本文研究或能帮助我们发现一种用于指示检查点抑制剂免疫疗法耐受性的预测性生物标志物，包括基于血液的生物标志物和基于肿瘤组织的生物标志物，后期我们还会继续对更大规模的黑色素瘤患者进行研究，来检测这些生物标志物在预测疾病耐受性以及在对检查点抑制剂免疫疗法产生反应的疾病超级进展中的能力。

Hanks表示，目前他们正在通过联合研究进行一项临床测试，来分析在对检查点抑制剂免疫疗法产生耐受性的肿瘤患者中抑制NLRP3炎性小体的疗法的疗效到底如何，综上，本文研究描述了黑色素瘤疾病超级进展现象背后的致病性机制，并提供了一种候选靶点和标志物来帮助改善黑色素瘤患者的管理。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

BALAMAYOORAN THEIVANTHIRAN,NAGENDRA YARLA,TAREK HAYKAL, et al. Tumor-intrinsic NLRP3-HSP70-TLR4 Axis Drives Pre-Metastatic Niche Development and Hyperprogression During Anti-PD-1 Immunotherapy, Science Translational Medicine (2022). DOI:10.1126/scitranslmed.abq7019