JEM：揭示免疫细胞受体和配体的调节机制或有望帮助开发治疗多种人类炎性疾病的新型疗法

2021年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫细胞在介导机体炎性反应上扮演着关键的角色，在免疫细胞发挥作用期间信号机制的功能失调或会诱发慢性炎性疾病，比如类风湿性关节炎等，其会引发关节疼痛和肿胀。已知的参与自身免疫性疾病发生的一种免疫细胞就是树突状细胞（dendritic cell），其活性能被表面的树突状细胞免疫受体（DCIR，dendritic cell immunoreceptor）所调节，该受体包括一种碳水化合物识别结构域，其能以一种钙依赖的方式与其它蛋白或细胞表面存在的糖分子所结合。参与骨质降解的破骨细胞的活性也能被DCIR所调节，然而目前研究人员并不清楚帮助介导机体炎性反应的DCIR的相互作用伴侣。

科学家揭示免疫细胞受体和配体的调节机制或有望帮助开发治疗多种人类炎性疾病的新型疗法。

图片来源：Yoichiro Iwakura from Tokyo University of Science

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“DCIR and its ligand asialo-biantennary N-glycan regulate DC function and osteoclastogenesis”的研究报告中，来自东京理科大学等机构的科学家们通过研究深入理解了DCIR活性背后的分子机制；此前研究中，研究人员发现，缺失DCIR的小鼠会自发产生关节炎和代谢性骨骼疾病。

基于此前研究，本文研究中，研究人员设法去阐明参与机体炎性疾病发生的DCIR结合伴侣和免疫信号机制，研究者识别出了一种新型的DCIR功能性配体，其或许参与了关节炎和诸如多发性硬化症等其它自身免疫性疾病的病理学过程；研究者希望本文研究结果或能推动他们理解炎性疾病发生过程中的免疫学和糖生物学特性。首先研究人员识别出了DCIR在免疫细胞和骨细胞上的潜在配体（能结合细胞受体的分子），结果发现，DCIR能结合巨噬细胞和破骨细胞表面的糖蛋白分子，破骨细胞是从骨髓衍生的巨噬细胞（BMMs）分化出来的，并能参与骨骼的退化和重塑。通过对糖蛋白进一步研究后，研究者注意到，这种相互作用或许对于去唾液酸基-双线-N-多糖（NA2）具有一定的特异性，NA2是由多种糖分子组成的复杂碳水化合物分子。

识别出了DCIR的配体后，研究者下一步就开始理解DCIR对破骨细胞的分化和生成的影响效应，这是一种会促进骨质流失的过程。有趣的是，缺失DCIR的细胞会表现出破骨细胞生成相关基因表达水平的增加，正如研究人员推测的那样，DCIR的表达会明显抑制破骨细胞的分化，从而就揭示了DCIR能作为破骨细胞生成的一种独立抑制剂。研究者表示，无法识别碳水化合物残基的DCIR突变版本或许并不会产生这种抑制效应。

图片来源：https://rupress.org/jem/article-abstract/218/12/e20210435/212880/DCIR-and-its-ligand-asialo-biantennary-N-glycan?redirectedFrom=fulltext

DCIR在破骨细胞分化中的作用及其相互作用的配体（NA2）如今已经被清晰地揭示了，下一步研究人员将会分析NA2对破骨细胞生成过程的影响；与其此前研究发现一致，NA2疗法能抑制破骨细胞从野生型的BMM2进行分化，但并不会抑制从缺失DCIR的细胞中进行分化，这就强调了NA2或许能作为DCIR的一种特异性的功能性配体来帮助抑制破骨细胞的生成过程。

通过进一步研究，研究者利用神经酰胺酶来处理自身免疫性疾病小鼠模型，神经酰胺酶是一种能从N-聚糖上移除末端唾液酸残基的酶类，从而会增强NA2的表达；让研究人员高兴的是，神经氨酸酶疗法能进一步抑制自身免疫性疾病的发生，比如类风湿性关节炎或实验性的自身免疫性脑脊髓炎等，而且还是以一种DCIR依赖性的方式进行的。此外，神经氨酸酶疗法还能改善炎症和关节炎小鼠模型所出现的相关骨质缺失，这或许就证实了研究人员在体内和体外实验中的而发现；DCIR-NA2相互作用对自身免疫性疾病的抑制效应时通过抑制树突状细胞的抗原呈递能力以及随后减少促进炎症发生的其它免疫细胞的活性来介导的。

本文研究结果强调了一种DCIR信号的新型调节性机制，其主要会抑制自身免疫性和过多的骨质流失；在谈及本文研究的临床应用时，研究者指出，本文研究结果或能帮助理解诸如类风湿性关节炎等人类自身免疫性疾病的病理学机制，同时还能帮助开发治疗免疫或骨代谢疾病的新型疗法。综上，本文研究结果表明，DCIR的活性能被双线N-聚糖的末端唾液酸化作用的修饰来调节，而这种相互作用对于控制自身免疫性疾病和骨代谢疾病至关重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tomonori Kaifu,Rikio Yabe,Takumi Maruhashi, et al. DCIR and its ligand asialo-biantennary N-glycan regulate DC function and osteoclastogenesis, Journal of Experimental Medicine (2021). DOI:10.1084/jem.20210435