Cancer Res：哈尔滨医科大学尤泊森等锁定肾癌耐药“内鬼”，瘤内肺炎链球菌既是预警标志，又是治疗靶点，补锰或可逆转耐药

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌中最常见的亚型之一，其组织病理学特征具有侵袭性。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括帕唑帕尼、舒尼替尼和阿昔替尼，靶向肿瘤血管生成与生长，已成为晚期ccRCC的基石疗法。然而，许多患者对TKIs表现出固有或获得性耐药。因此，探索分子机制、识别新的药物靶点并开发ccRCC的新型疗法仍是紧迫任务。

宿主微生物群作为生物体的组成部分，与已明确的遗传、表观遗传及基质微环境因素共同作用，是调控癌症易感性与肿瘤进展的关键介质。尽管如此，近期证据日益表明，微生物是多种肿瘤组织中不可或缺的组成部分，其范围已超越结直肠癌，延伸至曾被认为无菌的胰腺癌、肺癌及乳腺癌等。

肿瘤内微生物群的组成影响治疗反应、病理亚型及癌症预后。然而，组织相关微生物群常具有生物量极低、宿主来源污染严重以及潜在环境因素干扰等特点，这些均可显著影响结果的解读。本研究采用了一种新型且经济的2bRAD-M方法，该方法选择性测序约1%的宏基因组，同时可精确提供细菌、古菌和真菌的物种水平谱系信息。

肿瘤内的微生物群落可通过直接交互作用或分泌毒性蛋白，调节肿瘤细胞活力并增强肿瘤异质性。本研究发现，在帕唑帕尼耐药的ccRCC样本中，肺炎链球菌（S. pneumoniae）丰度增加，其促进了肿瘤微环境（TME）中Mn²⁺的选择性摄取，从而增加油酸沉积、增强ccRCC的恶性进展，并显著加剧ccRCC对帕唑帕尼的耐药性。

微生物群是ccRCC的一个关键组成部分（图片源自Cancer Research ）

Mn²⁺介导细胞内蛋白质的S-亚硝基化，进而减弱激酶活性并继发调节蛋白质-蛋白质交互作用。S-亚硝基化是一氧化氮（NO）基团可逆地共价结合于半胱氨酸巯基，形成S-亚硝基蛋白质的过程，参与调控蛋白质稳定性。作者的研究揭示，Mn²⁺可促进ccRCC细胞中三联基序蛋白28（TRIM28）的S-亚硝基化及其降解。

TRIM28已被证实可通过与Pol II复合体直接交互作用，调控癌细胞的生长与转录输出，从而协调Pol II的暂停与释放。然而，肺炎链球菌如何通过摄取Mn²⁺调控TRIM28的S-亚硝基化，以及该过程在驱动ccRCC恶性表型及帕唑帕尼耐药性发展中的作用机制，仍有待全面阐明。

本研究探讨了肺炎链球菌在帕唑帕尼耐药ccRCC中的治疗意义。肺炎链球菌丰度的增加降低了微环境中Mn²⁺的水平，从而抑制ccRCC细胞中TRIM28的S-亚硝基化，增强Sp1转录因子（SP1）的转录活性，提高溶质载体家族27成员1（SLC27A1）的表达，并最终促进ccRCC细胞从微环境中选择性摄取油酸。这一系列事件促使油酸在ccRCC细胞中沉积，最终驱动肿瘤侵袭性及帕唑帕尼耐药性的发展。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3780