刷新认知！《Cell》首次发现，促癌蛋白MYC通过与RNA结合，帮肿瘤逃避先天免疫

MYC 蛋白是许多肿瘤中的致癌驱动因子。与正常组织相比，由于 MYC 基因的突变或作为一系列调控 MYC 表达的信号通路发生大量变化的下游结果，人类肿瘤中的 MYC 表达会增强。无论在何处进行检测，肿瘤在其整个生命周期中都依赖于高水平的 MYC 表达，这促使了针对 MYC 进行肿瘤治疗的众多尝试。

MYC 与 MAX 形成一个能与大多数活跃的启动子和增强子结合的 DNA 结合复合物。该复合物对大量基因的表达既有促进作用，与额外的伴侣蛋白结合后还有抑制作用，从而导致 MYC 引发的肿瘤具有独特的表达特征。MYC 表达增加会刺激细胞生长和增殖，并重新编程细胞代谢。

这些细胞自主效应与相应 MYC 目标基因的表达变化相关。然而，并非所有 MYC 的致癌效应都能通过基因表达的变化来解释。例如，MYC 建立了一个免疫上“冷”的微环境，并使肿瘤能够逃避免疫监视。

在胰腺导管腺癌（PDAC）的 p53/KRAS 驱动（“KPC”）模型中，MYC 的缺失会导致免疫功能正常的小鼠肿瘤消退，但在将细胞移植到免疫缺陷小鼠中时却几乎没有影响。从机制上讲，MYC 抑制 TANK 结合激酶 1（TBK1）的活性，而 TBK1 会激活核因子κB（NF-κB）和依赖于干扰素的基因。删除 TBK1 蛋白会消除肿瘤生长对 MYC 的依赖性，这表明在该模型中，抑制 TBK1 是 MYC 所发挥的关键作用。

文章模式图（图源自Cell ）

在缺乏 MYC 的细胞中，TBK1 的激活依赖于 Toll 样受体 3（TLR3），这是一种模式识别受体，能够识别双链（ds）RNA 和源自核 R 环的 RNA - DNA 杂合体，这表明 MYC 抑制了它们在 TLR3 上的积累，并且这是其致癌功能的关键所在。一致地，MYC 抑制了那些对于 TLR3 功能必需的基因的转录，但尚不清楚 MYC 是否直接作用于 dsRNA 或 R 环代谢。

MYC 和 MYCN 不仅能与 DNA 结合，还能直接与 RNA 结合。在 MYC 中，一个短的基序（KRR）存在于基本区域中，它与 DNA 和 RNA 相互作用，并增强 MYC 与启动子的结合以及其靶基因的转录激活。

MYCN 在氨基末端具有一个独特的 RNA 结合域，这一域并非转录激活所必需，而是作为核外泌体靶向（NEXT）复合物的一部分与 RNA 结合，该复合物将核外泌体靶向至非聚腺苷酸化的 RNA 上，并促进内含子衍生的新生 RNA 的降解。在由 MYCN 引发的神经母细胞瘤细胞中，MYCN 的 RNA 结合增强了 S 期期间的应激恢复能力，这表明它在应答转录或复制压力时会减弱转录激活。

MYC 分子中有一部分以多聚体形式存在。通过抑制剪接体或 FACT（促进染色质转录的组蛋白伴侣）来干扰转录延伸过程，会使 MYC 蛋白发生相变，并形成大型的球状结构。这种转变对基因表达几乎没有影响，但能保护停滞的复制叉免受 RNA 聚合酶的干扰，并防止转录与复制的冲突。

该研究表明，MYC 的多聚化反映了 MYC 从 DNA 结合形式到 RNA 结合形式的转变。MYC 包含四个 RNA 结合区域（RBRs），其中 RBRIII 在 MYC 的转录激活中没有作用。相反，RBRIII 促进 MYC 多聚化以及核外泌体对 R 环的募集。在胰腺肿瘤细胞中，RBRIII 抑制由核中 MYC 结合的 R 环衍生的 RNA - DNA 兼容体对 TBK1 的激活，直接将 MYC 的 RNA 结合与其抑制先天免疫信号的能力联系起来。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01432-1