Nat Communi：华中科技大学于洪军团队揭示抗真菌药物aureobasidin A抑制糖鞘脂合成的分子机制

侵袭性真菌感染每年造成超过150万人死亡，已成为全球公共卫生领域的重大挑战[1]。由于其高致死率、现有药物种类有限、毒副作用显著以及耐药菌株的持续出现，亟需开发新型抗真菌药物以应对日益严峻的临床需求[2]。

真菌细胞表面富含多种糖质成分，如细胞壁多糖和细胞膜糖脂，其在哺乳动物中缺失或存在显著差异，因此成为理想的抗真菌靶点。其中真菌糖鞘脂不仅构成质膜骨架，还调控细胞壁完整性，影响极性生长、环境应激以及致病性，其合成途径中的核心限速酶-糖鞘脂IPC合成酶（IPCS）已成为开发低毒抗真菌药物的研究热点[3]。

天然产物金担子素（aureobasidin A，AbA）能够靶向该酶并表现出广谱抗真菌活性，在隐球菌脑膜炎等模型中展现出良好的治疗潜力[4]。然而，糖鞘脂IPC如何精准合成、AbA如何实现特异性抑制，其背后的分子机制长期以来一直未被阐明，这严重阻碍了靶向抗真菌药物的理性设计。

2026年2月19日，华中科技大学于洪军团队在《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表题为Molecular insights into fungal inositol phosphorylceramide synthesis and its inhibition by antifungal aureobasidin A的研究论文。该研究综合运用多种手段，揭示了糖鞘脂IPC合成酶独特的组装机制与精确的化学催化原理，阐明了抗真菌药物金担子素的作用机制与耐药形成的分子基础。

团队创新性地采用螺旋短肽融合策略与纳米抗体技术，克服了小分子量膜蛋白的研究难题，解析了真菌糖鞘脂IPC合成酶（IPCS）的异源二聚体组装模式：由催化亚基Aur1和调控亚基Kei1通过保守界面相互作用形成，并结合脂质薄层色谱、遗传学、免疫互作和脂质组学分析，发现一种磷脂分子介导的特殊复合物稳定模式。该互作特征在多种病原真菌中高度保守，为靶向糖鞘脂IPC合成酶互作界面的抗真菌药物开发提供了重要分子依据。

在化学反应机制研究中，团队捕捉到了底物神经酰胺的结合状态：其头部羟基指向反应中心，脂质尾部准确嵌入催化亚基Aur1形成的狭长凹槽。研究进一步鉴定出一个在致病真菌中高度保守的“H-H-D”催化三联体（His255, His294, Asp298），并阐明了催化机制-Asp298激活His294，使其作为亲核试剂形成反应中间体，随后His255促进磷酸肌醇基团转移至神经酰胺，完成IPC合成。

此外，团队成功捕捉了IPCS与抗真菌药物金担子素（AbA）结合的状态，发现AbA通过占据活性中心竞争性阻断底物进入，同时诱导合成酶发生协同构象变化，从而实现稳定抑制。基于该模型，团队进一步阐明了AbA耐药性产生的分子机制。

图1:真菌糖鞘脂IPC合成酶及其靶向抗真菌药物aureobasidin A的分子机制

综上所述，本研究解析了真菌糖鞘脂IPC合成酶的异源二聚体分子架构，揭示了其底物识别与催化机制，并阐明了抗真菌药物aureobasidin A的抑制原理及耐药机制，为靶向糖鞘脂合成通路的抗真菌药物开发提供了关键基础和依据。

华中科技大学基础医学院于洪军教授为本文唯一通讯作者。华中科技大学基础医学院博士研究生陈捷珲、本科生柯妍和张敏副研究员为共同第一作者，华中科技大学基础医学院为第一完成单位。复旦大学屈前辉教授为研究提供了重要支持。研究工作获得国家自然科学基金等项目资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69777-3

参考文献

[1]Denning D W. Global incidence and mortality of severe fungal disease [J]. Lancet Infect Dis, 2024, 24(7): e428-e38.

[2]Fisher M C, Hawkins N J, Sanglard D, et al. Worldwide emergence of resistance to antifungal drugs challenges human health and food security [J]. Science, 2018, 360(6390): 739-42.

[3]Perfect J R. The antifungal pipeline: a reality check [J]. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(9): 603-16.

[4]Chen L, Tian X, Zhang L, et al. Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis [J]. Nat Microbiol, 2024, 9(2): 346-58.