Science：打破“不可成药”困境：蛋白界面助力KRASG12D共价抑制剂的精准设计与效果验证
来源：iNature 2026-01-20 09:38
该研究通过结合亲环蛋白A （CYPA）的化合物，在CYPA和活性RAS之间建立了一种新形态蛋白-蛋白界面，使D12和亲电弹头之间的共价反应具有选择性，酶样速率增强，具有极低的固有反应活性。
突变的RAS蛋白是人类癌症最普遍的驱动因素之一，密码子12 （G12D）上的甘氨酸到天冬氨酸突变是最常见的变体。突变选择性共价抑制剂在健康组织中保留RAS，并使其具有广泛的药理学作用，但共价靶向RASG12D受到低亲核性和高羧酸蛋白质组学丰富度的阻碍。
2025年7月24日，美国Revolution Medicines公司David Wildes团队在Science 在线发表题为A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors的研究论文，该研究通过结合亲环蛋白A （CYPA）的化合物克服了这些挑战，在CYPA和活性RAS之间建立了一种新形态蛋白-蛋白界面，使D12和亲电弹头之间的共价反应具有选择性，酶样速率增强，具有极低的固有反应活性。
该方法获得了在多种KRASG12D癌症临床前模型中具有显著抗肿瘤活性的口服生物可利用化合物，包括正在进行临床评估的研究药物zoldonrasib (RMC-9805) （NCT06040541）。
突变的RAS是RAS“成瘾”癌症的主要致癌驱动因素。RAS蛋白作为分子开关，在鸟苷三磷酸结合的“开”状态和鸟苷二磷酸结合的“关”状态之间循环。在正常情况下，细胞生长是通过调节RAS在ON和OFF状态下来严格调节的。
在RAS“成瘾”的癌症中，RAS突变将这种平衡转向ON状态，导致RAS信号转导增加和细胞生长不受控制。每年有近25万新发癌症病例出现RAS突变，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中尤为常见。
为了创建KRASG12D的共价抑制剂，该研究使用基于结构的药物设计来修饰结合丰富的细胞内伴侣亲环蛋白A （CYPA）的化合物，并在CYPA和活性RAS之间创建一个新形态的蛋白-蛋白界面，以共价修饰位于界面诱导口袋中的D12突变。X射线晶体结构和计算方法证实了蛋白质-蛋白质界面在实现选择性反应性中的作用。该方法产生了研究药物zoldonrasib (RMC -9805)，目前正在进行临床评估（NCT06040541），以及临床前化合物RMC-9945。
KRASG12D的选择性共价抑制剂（图源自Science ）
这些化合物有效地共价参与RASG12D，并以CYPA依赖的方式有效抑制RASG12D突变癌细胞系中的致癌RAS信号。与作用机制一致，这些化合物在具有野生型和非G12D突变RAS的细胞系和患者来源的类器官中表现出低效非共价抑制RAS驱动的增殖，并且共价赋予了对RASG12D的抑制选择性和持久性。
化学和代谢稳定性足以使小鼠每天口服一次，并且zoldonrasib在多种KRASG12D突变的胰腺癌，肺癌和结直肠癌的临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性。
通过细胞伴侣CYPA的化学重塑，在RAS上形成一个新形态蛋白-蛋白界面，选择性地加速了抑制剂和天冬氨酸残基之间的共价键形成，从而发现了人类癌症中最常见的RAS突变的有效且不可逆的抑制剂。Zoldonrasib是一种口服生物可利用的RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂，可在多种KRASG12D癌症临床前模型中促进深度和持久的肿瘤消退。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads0239
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