Mol Cancer：1期临床试验表明一种新型CAR-T细胞疗法有望治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤

作为一种新型CAR-T细胞疗法，AT101采用一种独特的结合机制来靶向CD19。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员指出针对AT101的一项I期临床试验的早期结果显示，在该临床试验中研究的较高剂量水平下，完全缓解率为100%。相关研究结果于2023年12月9日发表在Molecular Cancer期刊上，论文标题为“Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study”。

CAR-T细胞疗法彻底改变了对许多已没有其他治疗选择的血癌患者的治疗。虽然有些患者对CAR-T细胞疗法产生了长期反应，但对另一些患者却不起作用，或者说他们的癌症最终复发。目前获批的 CD19 CAR-T 细胞疗法都通过相同的表位（FMC63）靶向 CD19，下称FMC63-CART19。

为了让 CD19 CAR-T 细胞疗法对更多患者更有效，宾夕法尼亚大学血液肿瘤学助理教授医学博士Marco Ruella和他的研究团队与韩国 AbClon 公司合作通过使用来自相同患者的细胞，开发了一种 CAR-T细胞产品（AT101）：AT101通过一种新型抗体靶向CD19中位于细胞膜附近的不同表位（h1218），下称h1218-CART19。

在临床前研究中，这些作者已证实与 FMC63-CART19 相比，h1218-CART19 能减少 T 细胞衰竭并改善疾病控制。

这项首次在人体中开展的I期临床试验（NCT05338931）在韩国进行，共招募了12名复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。该研究旨在提高 AT101 的剂量水平，因为前六名患者的安全性已得到确认。在中位随访6.5个月后，接受2级或更高剂量治疗的6名患者均获得了完全缓解，而且他们的癌症没有复发。

h1218抗体对CD19具有特异性，可识别非FMC63的膜近端表位。图片来自Molecular Cancer, 2023, doi:10.1186/s12943-023-01886-9。

Ruella说，“我们了解到，设计 CAR 的方式真地很重要。设计一种不同的CAR可能会大大改变T细胞的工作方式，有可能让这种CAR-T细胞产品在其他CAR-T细胞产品失败的地方发挥作用。我们没想到这项研究中观察到的早期差异会如此之大。已经获得 FDA 批准的 FMC63-CART19产品非常有效，要做得更好并不容易。虽然还没有h1218-CART19进行随机试验，但初步结果似乎很有希望，我们期待着进入计划中的2期临床研究。”

这项临床研究发现，h1218-CART19是安全的，它的副作用---包括四名患者的细胞因子释放综合征和三名患者的免疫细胞相关神经毒性综合征---是可控的。一名患者出现了 3 级败血症，但已缓解；同一患者后来在剂量限制毒性时间框架外发生致命的中性粒细胞减少性败血症休克。

这项I 期研究招募了之前未接受过任何其他 CAR19 疗法的患者。II期扩展研究还将纳入之前接受过CAR19疗法的患者。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yunlin Zhang et al. Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study. Molecular Cancer, 2023, doi:10.1186/s12943-023-01886-9.

First-in-human clinical trial of CAR T cell therapy with new binding mechanism shows promising early responses
https://www.pennmedicine.org/news/news/news-releases/2023/december/car-t-cell-therapy-with-new-binding-mechanism-shows-promise