Genes & Devel：肿瘤“闯红灯”自毁记——科学家揭示化疗耐药“破局点”！

癌细胞对化疗药物产生耐药性是癌症治疗中最令人头疼的难题之一，铂类药物作为化疗基石，广泛用于肺癌、卵巢癌等多种实体瘤治疗，但最终许多患者都面临肿瘤“越打越强”、治疗失效的困境。有没有办法能让这些“顽固分子”重新变得“听话”？日前，一篇发表在国际杂志Genes & Development上题为“Bypass of blocking lesions by RNAPII reveals a novel stress induced by DNA damage”的研究报告中，来自西尔维斯特综合癌症中心等机构的科学家们从细胞最基础的“生产流程”入手发现了一个意想不到的破局点，即当癌细胞不顾DNA损伤、强行“带伤生产”时，它们反而会陷入一场由错误蛋白质引发的内部危机，最终自我毁灭。

细胞“交通规则”：损伤停车，检查放行

想象一下细胞就像一个繁忙的蛋白质制造工厂，RNA聚合酶II（RNAPII）是流水线上读取DNA蓝图的“读码器”。当DNA因紫外线照射或铂类药物作用而出现“大块损伤”（隆突损伤）时，读码器会卡在损伤点，无法继续工作。这本是细胞启动“转录偶联核苷酸切除修复”机制的关键信号，目的是让细胞按下暂停键，在修复好DNA之前，停止制造有缺陷的产品。这个过程中，一种名为p300的蛋白质乙酰转移酶扮演着“现场调度员”的重要角色，它能通过依赖USP7的机制，及时清除卡在损伤位点的“读码器”，协调修复进程，并为后续可能的全局转录关闭做准备。

研究者表示，这是细胞最基础的安全检查机制之一，当DNA“脚本”受损，细胞本应先解决问题，再继续推进，”这套精密的“损伤反应交通规则”是维持基因组稳定性的关键。

关掉“调度员”：癌细胞被迫“闯红灯”

这项研究中，研究人员提出了一个大胆的设想：如果关掉p300这个“调度员”，会怎么样？实验结果显示，当p300缺失或功能被抑制时，卡在损伤位点的RNAPII无法被有效清除。但出人意料的是，癌细胞并未因此完全停工；相反，它们似乎选择了“闯红灯”—RNAPII直接绕过DNA损伤位点，继续强行转录。

这就会导致两个后果：一方面，依赖于p300的转录偶联修复效率下降；另一方面，更为致命的是，细胞在DNA蓝图错误的情况下，依然持续生产着大量信使RNA，并进而翻译成蛋白质。你可以想象，按照一份被涂改、破损的图纸去盖楼，结果必然是一堆结构不稳、形状怪异的“危房”。这些错误折叠或不稳定的蛋白质在细胞内大量堆积，给负责蛋白质折叠和内质网带来了巨大压力，从而强力激活了“未折叠蛋白反应”。

 “带伤生产”引发内乱，耐药肿瘤反陷绝境

内质网压力不断累积，就像工厂仓库里堆满了残次品导致整个生产线濒临崩溃，这种由内部蛋白质稳态失衡引发的应激状态，对癌细胞来说是致命的。研究人员发现，这种独特的应激反应恰恰是克服铂类耐药的关键。许多耐药的肿瘤细胞，其生存之道在于它们能够耐受一定程度的DNA损伤，并高效地绕过或修复这些损伤，从而对铂类药物“无动于衷”。然而，p300抑制剂的出现，改变了游戏规则，它并不显著增加DNA损伤本身，而是剥夺了癌细胞在损伤面前“停车检修”的选择，迫使它们进入一种“带伤强行生产”的模式；癌细胞能耐受损伤，却无法承受由此引发的、如雪崩般袭来的内质网应激和蛋白质毒性压力。

在实验室模型和来源于患者的肿瘤移植模型中，研究人员验证了这一策略的有效性，单独使用铂类化疗或p300抑制剂，效果都有限。但当两者联合使用时就会产生强大的协同效应，能选择性且有效地杀灭那些原本耐药的肿瘤细胞，且显著抑制结直肠癌和儿童骨肉瘤等难治性模型的肿瘤生长。

这项研究的亮点在于，其没有遵循传统的“加大药量、增强损伤”的耐药克服思路，而是巧妙地利用了癌细胞自身的生存缺陷为其制造了一个新的“阿喀琉斯之踵”，这就揭示了一种肿瘤细胞在逃避转录关闭过程中产生的脆弱性，并定义了p300抑制与铂类药物损伤之间的“合成致死”相互作用。

研究者指出，这就像是让一个有故障的电路超负荷工作—并不是通过增加电流损坏它，而是让它无法处理自身因持续运行而产生的过热，这些细胞能应付顺铂造成的DNA损伤，却无法应付因转录持续进行而突然急剧累积的蛋白质应激，这或许就为临床治疗带来了全新的启示。铂类药物在临床上的应用主要受限于毒副作用（尤其是肾毒性和神经毒性）和耐药性的产生，医生往往因为患者无法耐受更高剂量而束手无策，而联合p300抑制剂的策略，目标并非提高化疗强度，而是让肿瘤对患者已能耐受的化疗剂量重新变得敏感，这就为那些治疗选择已近枯竭的患者打开了一扇充满希望的新窗。

最让研究人员兴奋的是，这或许能让他们重新思考那些已经无计可施的患者的治疗方案创造了机会。通过揭示这种应激状态，研究者就可以开始设计更聪明的联合疗法，去预见并利用耐药性而不是被动应对，长远目标是让标准化疗能为更多人、更持久地发挥作用。这项研究不仅为p300作为克服化疗耐药的新靶点提供了坚实依据，更重要的是，它刷新了我们对DNA损伤反应的理解：危险不仅来自于损伤本身，更来自于细胞拒绝按下暂停键后所引发的连锁灾难。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Carolina P. Bañuelos,Lucas D. Caeiro,Pradeepkumar R. Cingaram, et al. Bypass of blocking lesions by RNAPII reveals a novel stress induced by DNA damage. Genes & Development(2026). DOI: 10.1101/gad.353164.125.