PNAS：科学家识别出人类神经退行性疾病发生期间小胶质细胞增生的新型细胞来源

小胶质细胞在诸如帕金森疾病和阿尔兹海默病等多种神经退行性疾病的致病过程中扮演着关键角色，在病理性刺激下，小胶质细胞就会“监视者”的角色过渡到过度活化的表型，然而，增殖的小胶质细胞以及其在神经退行性疾病的发病机制中所扮演的关键角色，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Cspg4^high microglia contribute to microgliosis during neurodegeneration”的研究报告中，来自中科院脑科学与智能技术卓越创新中心等机构的科学家们通过研究发现，Cspg4高水平表达的小胶质细胞或许是神经退行性疾病发生过程中小胶质细胞增生的新型细胞来源，而且研究者还揭示了这类小胶质细胞的分子特征和功能，其会在神经退行性疾病中表现出高水平的增殖，这或许就提供了人类神经退行性疾病新型发病机制。

有研究证据强烈表明，小胶质细胞在包括阿尔兹海默病在内的多种神经退行性疾病发生过程中扮演着关键角色，一旦受到病理性刺激时，小胶质细胞就会快速被激活并迁移到受损的大脑部位，而活化的小胶质细胞在神经性炎症、蛋白质沉积和吞噬作用中发挥着重要角色，这些细胞的异常激活被认为会明显促进人类神经退行性疾病的开启和进展。有研究结果表明，小胶质细胞能被用来进行神经退行性疾病的早期诊断和治疗，然而，在神经退行性疾病发生期间小胶质细胞被激活的起源目前研究人员还不清楚，从传统上来讲，大脑中激活的小胶质细胞来源于其自身和骨髓衍生的前体细胞，而理解其起源对于控制失调的小胶质细胞的活性非常必要。

科学家识别出人类神经退行性疾病发生期间小胶质细胞增生的新型细胞来源。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2210643120

文章中，研究人员识别出了表达硫酸软骨素蛋白聚糖4（Cspg4，也称之为神经/胶质抗原2）的小胶质细胞或许是神经变性期间具有增殖潜力的一类特殊的小胶质细胞群。研究者发现，在帕金森疾病小鼠模型中Cspg4+小胶质细胞的比例会增加，而对Cspg4+小胶质细胞进行转录组学分析后，研究者发现，Cspg4高水平表达的小胶质细胞亚群会展现出特殊的转录组学特征，其主要特点是直系同源的细胞周期基因的富集以及负责机体神经性炎症和吞噬作用的基因表达水平降低，其基因特征或许与已知的疾病相关的小胶质细胞不同。

静止的Cspg4高水平表达的小胶质细胞的增值是由病理性的α-突触核蛋白所诱发的，当在剔除了内源性小胶质细胞的成年个体的大脑中进行移植后，Cspg4高水平表达的小胶质细胞移植物则会表现出相比Cspg4-对照个体更高的存活率。而相一致的是，研究者在阿尔兹海默病患者的大脑中也检测到了Cspg4高水平表达的小胶质细胞，同时阿尔兹海默病动物模型中也会表现出该细胞群的扩张。

综上，本文研究结果表明，Cspg4高水平表达的小胶质细胞或许是机体神经变性期间小胶质细胞增生的新型细胞来源，这或许就为后期科学家们开发治疗人类神经退行性疾病的新型疗法提供了新的线索和路径。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ya-jing Liu,Yu Ding,Yan-qing Yin,et al. Cspg4^high microglia contribute to microgliosis during neurodegeneration, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2210643120