AI赋能抗癌免疫疗法！EJMC：中国科学家利用人工智能技术开发出用于癌症免疫疗法的新型抑制剂

近些年来，以PD-1及其配体PD-L1阻滞为代表的癌症免疫疗法取得了显著的进展，但尽管免疫疗法药物提供了新的治疗可能性，但只有20%至40%的患者对这些疗法能产生反应，大多数患者要么不产生反应，要么会对疗法产生一定的耐受性，如今，科研界正积极探索拓宽肿瘤免疫治疗覆盖面的新路径，以惠及更多患者。

近日，一篇发表在国际杂志European Journal of Medicinal Chemistry上题为“Synthesis and structure-activity optimization of azepane-containing derivatives as PTPN2/PTPN1 inhibitors”的研究报告中，来自中国上海英矽智能科技有限公司等机构的科学家们通过研究利用人工智能（AI）技术开发出了用于癌症免疫治疗的新型PTPN2/N1抑制剂。

研究者表示，其中一种途径就是通过蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（PTPN2，protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2）及其亲密超家族成员PTPN1，其在此前研究中被认为是重要的调节子，主要参与到了免疫细胞信号通路的调节中，进而会通过减弱肿瘤定向性免疫力来促进肿瘤发生，尽管PTPN2/PTPN1抑制剂具有极大的前景，但对其进行开发的过程中，研究人员却面临着巨大挑战，由于其具有较高的阳离子活性位点和蛋白质表面相对较浅的性质，其药代动力学表现一直不太好。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38604096/

这项研究中，研究人员通过基于结构的药物设计和药物样特性的优化后，发现了双重PTPN2/N1抑制剂ABBV-CLS-484，目前研究人员启动了一项快速跟进的策略计划，旨在设计一种具有药物样特性且能口服吸收的新型PTPN2/N1抑制剂。文章中，研究人员以已知的PTPN2/N1抑制剂结构作为参考化合物整合到Chemistry42（一种利用全新分子设计的产品）中并作为研究起点，同时基于配体药物设计生成了一系列新型PTPN2/N1抑制剂；随后研究人员进一步优化并合成了最有希望的分子，并获得了具有理想ADME特性的候选分子。

在体外研究中，相比参考化合物而言，研究人员所开发的化合物表现出了增强的口服吸收功效、全身暴露以及等效的生物性活性；此外，这种化合物在小鼠模型中也能展现出与参考化合物相同的有效剂量。这项研究最重要的进展之一就是验证了Chemistry42的快速跟踪能力，该分子是研究人员用于分子设计和设计引擎的基础，人工智能能帮助用户改善当前的分子使其具有更为理想的特性。

综上，本文研究中，研究人员利用人工智能技术开发出了一种新型PTPN2/PTPN1抑制剂，其具有纳米级别的抑制效力、良好的体内口服生物利用性，且具有强大的体内抗肿瘤功效。后期还需要进一步深入研究来探讨其性能表现。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jiamin Zheng, Zhisen Zhang, Xiaoyu Ding, et al. Synthesis and structure-activity optimization of azepane-containing derivatives as PTPN2/PTPN1 inhibitors, European Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116390