ACS Nano：武汉大学邓倾等团队设计声敏纳米穿梭载体缓解缺氧并激活免疫，强化三阴性乳腺癌声动力免疫治疗效果
来源：iNature 2026-01-05 09:38
DPPM@HA介导的声动力免疫治疗不仅能够抑制单侧肿瘤生长，与免疫检查点阻断疗法联用后，还可进一步增强全身性抗肿瘤免疫效应，对远端肿瘤与转移灶发挥强效抑制作用。
肿瘤缺氧与免疫抑制微环境严重制约了超声肿瘤治疗效果。
2025年12月29日，武汉大学邓倾、张先正、陈巍海、周青共同通讯在ACS Nano在线发表题为A SonosensitizingNanoshuttle for Synergistic Hypoxia Relief and Immune Activation To Strengthen Sonodynamic Immunotherapy Against Triple-Negative Breast Cancer的研究论文。针对这一问题，该研究构建了一种声敏纳米穿梭载体（DPPM@HA）。将载氧全氟碳化物（PFC）与干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂DMXAA共包封于PCN222-Mn金属有机框架中，再经透明质酸（HA）修饰以实现肿瘤靶向递送。
经全身给药后，DPPM@HA在肿瘤部位富集并被肿瘤细胞特异性内吞。超声辐照促使DPPM@HA释放氧气，缓解肿瘤缺氧状态与免疫抑制。同时，充足的氧供与DPPM@HA中锰-四羧基苯基卟啉（Mn-TCPP）的超声增敏作用协同促进细胞毒性活性氧（ROS）大量生成，加重超声诱导的肿瘤损伤，并引发强烈的免疫原性肿瘤细胞死亡。
与此同时，框架中的高价态锰被谷胱甘肽还原为Mn²⁺，促使DPPM@HA解体并释放包封的DMXAA。生成的Mn²⁺与DMXAA协同激活STING通路，增强下游免疫应答。DPPM@HA介导的声动力免疫治疗不仅能够抑制单侧肿瘤生长，与免疫检查点阻断疗法联用后，还可进一步增强全身性抗肿瘤免疫效应，对远端肿瘤与转移灶发挥强效抑制作用。综上，该研究提出的DPPM@HA介导声动力免疫治疗策略，为实现高效声动力免疫治疗提供了新思路。
癌症是全球重大公共卫生问题，也是导致死亡的主要原因之一。传统疗法存在全身毒性、耐药性及肿瘤微环境（TME）恶劣等局限，促使科研人员不断探索无创治疗新方案。其中，声动力治疗（SDT）因在局部实体瘤无创消融与免疫调控方面的独特优势而备受关注。该疗法利用超声（US）与声敏剂触发细胞毒性活性氧（ROS）生成，实现直接杀伤肿瘤细胞的效果。
声动力治疗可诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，促使肿瘤相关抗原（TAAs）与损伤相关分子模式（DAMPs）释放，进而激发抗肿瘤免疫应答。这种免疫调控潜力使声动力治疗成为联合肿瘤免疫治疗的理想候选方案。尽管具备上述优势，声动力治疗的临床转化仍面临诸多关键挑战。
超声辐照下活性氧的生成以氧气为必要底物，而实体瘤普遍处于慢性缺氧状态，直接削弱了声动力治疗的效果。更严重的是，声动力治疗过程中局部氧气的快速消耗会进一步加重治疗区域的缺氧程度。这种负反馈循环通过上调免疫抑制因子、招募免疫抑制细胞及损伤细胞毒性T细胞功能，加剧肿瘤微环境的免疫抑制状态。因此，单一的声动力治疗往往难以激发强效免疫效应，也无法取得理想的治疗效果。
作为一种局部治疗手段，声动力治疗在诱导全身性全面免疫应答方面存在固有局限，难以实现肿瘤的彻底清除与远端转移灶的有效抑制，在三阴性乳腺癌（TNBC）等恶性肿瘤中尤为突出。上述挑战凸显了开发创新策略以突破现有局限、提升声动力免疫治疗效果的迫切需求。
免疫微环境是决定癌症治疗效果的核心因素，凸显了靶向调控肿瘤微环境对于增强抗肿瘤免疫应答的潜在价值。其中，干扰素基因刺激蛋白（STING）通路作为调控抗肿瘤免疫的关键通路，可被特异性激动剂激活。
该通路激活后，会启动下游信号分子（如TANK结合激酶1（TBK1）与干扰素调节因子3（IRF3）），诱导Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）与促炎细胞因子的产生，进而触发免疫信号传导。这一信号级联反应能够促进固有免疫细胞的活化与招募，包括树突状细胞成熟及巨噬细胞表型重塑，并推动细胞毒性T细胞的活化。
通过连接固有免疫与适应性免疫，STING通路的激活可促使肿瘤微环境向免疫激活状态转变，使其成为增强声动力治疗诱导抗肿瘤免疫效应的理想靶点。尽管STING通路是肿瘤免疫治疗的关键靶点，但其激动剂在临床试验中的表现却不尽人意。多数STING激动剂在血液循环中的半衰期较短，难以在肿瘤部位有效富集，且全身给药往往会引发全身性炎症毒性。
传统的STING激动剂给药方式多依赖瘤内直接注射，对于深部肿瘤或转移性肿瘤的治疗效果有限。此外，实体瘤普遍存在的缺氧环境会严重阻碍STING通路的激活。缺氧可抑制STING信号传导并降低Ⅰ型干扰素的产生，最终削弱免疫治疗效果。因此，靶向调控缺氧肿瘤微环境，是增强STING通路激活、缓解免疫抑制状态、提升声动力免疫治疗效果极具潜力的策略。
图1 DPPM@HA的合成及作用机制示意图（摘自ACS Nano ）
该研究设计了一种多功能声敏纳米穿梭载体，以增强针对侵袭性三阴性乳腺癌的声动力免疫治疗效果。具体而言，通过锆离子（Zr⁴⁺）节点与有机声敏剂锰-四（4-羧基苯基）卟啉（Mn-TCPP）的配位作用，合成了PCN222-Mn（PM）金属有机框架材料。随后在该材料中负载氧饱和全氟碳化物（PFC）与STING激动剂DMXAA，并包覆透明质酸（HA），最终制备得到DPPM@HA纳米穿梭载体。
经全身给药后，DPPM@HA纳米穿梭载体借助CD44介导的靶向内吞作用，在肿瘤部位实现靶向富集，并促进肿瘤细胞的摄取。在细胞内，超声辐照可加速DPPM@HA中PFC负载的氧气释放，有效缓解肿瘤缺氧状态、减轻免疫抑制，为抗肿瘤免疫应答的启动营造有利环境。
与此同时，氧气供应的增加与DPPM@HA框架中Mn-TCPP声敏剂协同作用，显著增强超声触发的活性氧生成，放大声动力治疗相关的肿瘤损伤效应，诱导肿瘤细胞大量死亡。此外，DPPM@HA框架中的Mn-TCPP可与细胞内大量存在的谷胱甘肽（GSH）发生氧化还原反应，加速纳米穿梭载体的解体，促进STING激动剂DMXAA的释放。反应过程中，高价态锰被还原为Mn²⁺，并与DMXAA协同作用，强效激活STING通路。
同时，谷胱甘肽的耗竭会进一步破坏细胞内氧化还原稳态，加重氧化应激介导的肿瘤杀伤效应。值得注意的是，上述级联反应可有效诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，释放大量损伤相关分子模式，进而促进树突状细胞成熟与T细胞活化。特别是激活的STING通路可启动Ⅰ型干扰素应答，进一步增强抗肿瘤免疫效应。
实验证实，DPPM@HA介导的声动力免疫治疗能够通过促进细胞毒性T细胞与促炎型M1巨噬细胞的浸润，并减少免疫抑制细胞群体，显著增强抗肿瘤免疫应答。最终，该策略可有效抑制原位肿瘤与远端肿瘤的进展，并对侵袭性三阴性乳腺癌的转移发挥抑制作用，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。
参考消息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c16697
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