Science：靶向过度活跃的脑细胞的新型基因疗法有望治疗神经系统疾病

在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员开发出一种治疗神经和精神疾病的新方法，该方法通过降低过度活跃的脑细胞的放电而发挥作用。相关研究结果发表在2022年11月4日的Science期刊上，论文标题为“On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders”。

许多脑部疾病，如癫痫，是由少数脑细胞的过度活跃引起的。这些疾病往往对药物治疗反应不佳，主要是因为所使用的药物会影响整个大脑。虽然基因疗法可能是治疗这些疾病的一类有希望的方法，但目前的这类方法并不能区分过度活跃的脑细胞和正常的脑细胞。

然而，在这项新的研究中，这些作者开发出的这种新方法使用了一种仅改变过度活跃的脑细胞而不影响那些正常行动的脑细胞的技术。

论文共同通讯作者、伦敦大学学院皇后广场神经学研究所的Gabriele Lignani博士说，“我们发明了一种新的基因疗法，它只在过度活跃的脑细胞中开启而发挥作用，如果它们恢复正常，它就自行关闭。我们利用了某些DNA序列的能力来控制基因表达，以响应代谢信号。通过重新引导这种活跃感应机制来驱动阻止脑细胞放电的分子的产生，我们发现癫痫发作可以得到抑制。”

为了开发这种新的基因疗法，这些作者筛选了几个已知能对刺激作出反应而被激活的基因，并将它们的启动子与因能够减少神经细胞放电而被选中的钾离子通道偶联在一起。这种启动子-钾离子通道的组合使用在小鼠体内和在培养皿里培养的微型大脑样结构（即大脑类器官）中进行了测试，这种大脑类器官是用皮肤衍生的人类干细胞制造的。

他们发现即时早期基因cfos启动子与KCNA1钾离子通道基因的组合使用经证实在诱导癫痫发作后能高度有效地抑制神经元放电，也能抑制自发性癫痫发作，而对认知能力没有任何负面影响。

cfos活性依赖性激活的体外表征。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq6656。

这种新的治疗方法比以前在同一模型中测试的基因疗法或抗癫痫药物更有效，可使得癫痫小鼠的自发性癫痫发作减少了约80%。这些作者表示，这种新的基因疗法最终在理论上也可能用于治疗其他一些脑细胞过度活跃的疾病，如帕金森病。

论文共同通讯作者、伦敦大学学院皇后广场神经学研究所的Dimitri Kullmann教授说，“我们的研究结果表明，脑细胞的过度活跃可以恢复正常，而且这种新方法可以用来治疗重要的并不总是对药物有反应的神经精神疾病。这种新的基因疗法是自我调节的，因此可以在不预先决定需要靶向哪些脑细胞的情况下使用。重要的是，原则上，它可能扩展到许多存在一些过度活跃的大脑回路的其他疾病，如帕金森病、精神分裂症和疼痛障碍。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yichen Qiu et al. On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders, Science, 2022, doi:10.1126/science.abq6656.