近期科学家们在非酒精性脂肪肝研究领域取得的新进展！

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外过量饮酒和其它明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，最终导致部分肝脏发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞性肝癌。近10年来，随着人们生活方式的改变，我国非酒精性脂肪肝的发病率从18%急剧增长到29%，其增长速度是西方国家的两倍多。

本文中，小编整理了近期科学家们在非酒精性脂肪肝研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：CC0 Public Domain

【1】Stem Cell Res & Ther：新型胎盘细胞疗法或有望治疗非酒精性脂肪性肝病

doi：10.1186/s13287-021-02476-6

非酒精性脂肪肝是全球最常见的肝脏疾病，其炎症形式—非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可以发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。近日，一篇发表在国际杂志Stem Cell Research & Therapy上题为“Addressing the liver progenitor cell response and hepatic oxidative stress in experimental non-alcoholic fatty liver diseasen-alcoholic steatohepatitis using amniotic epithelial cells”的研究报告中，来自澳洲莫纳什大学等机构的科学家们通过研究开发了一种胎盘细胞疗法或有望减少机体肝脏疾病的炎症反应，其或有望为成千上万的澳大利亚患者提供治疗希望。

炎症是数百种人类健康状况发生的基础，其会导致全球50%以上的死亡病例，这篇研究报告中，研究人员开发了一种新型疗法来预防或减缓炎症所驱动的疾病。研究者表示，来源于胎盘的干细胞样细胞拥有一定的潜能来降低肝脏对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的炎症反应，NASH是全世界最常见的的一种肝脏疾病。尽管其流行率难以确定，但最新数据显示，大约12%的美国人群都患有NASH，截至到2025年其将成为美国人群患者进行肝脏移植的主要原因。

研究者表示，通过调节机体的炎性反应就有可能会限制破坏性的影响，比如肝脏疤痕、氧化性压力和细胞死亡等；目前除了对患者进行教育和生活方式的改变外，没有任何治疗NASH的方案能够预防肝脏疾病的进展。这意味着研究人员需要开发出可替代的方案，因此研究人员就希望本文研究有望帮助开发有效治疗肝脏疾病的有效性疗法。

【2】Sci Rep：特殊的酪氨酸基因点突变或会让机体更易于患上非酒精性脂肪肝

doi：10.1038/s41598-021-00501-5

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种与酗酒或其它肝脏疾病无关的肝脏中脂肪积累的疾病表现形式，其通常与肥胖和糖尿病有关，而且也被认为是机体代谢综合征的一种表现形式。其会随着炎症的发生进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），尽管目前研究人员并不清楚这一过程是如何发生的，但其会导致多种严重的并发症，比如肝衰竭、肝硬化和肝癌等。近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Albino mice with the point mutation at the tyrosinase locus show high cholesterol diet-induced NASH susceptibility”的研究报告中，来自日本筑波大学等机构的科学家们通过研究发现，携带酪氨酸基因点突变的白化病小鼠相比携带非突变基因的小鼠而言或许更易于患上NASH。

众所周知，NAFLD的发病率和严重程度在不同种族的人群之间会有所不同，其中西班牙裔人群的发病率最高；酪氨酸基因编码这一种参与黑色素生成的酶类，其会影响机体的肤色。在最初的计算分析中研究者观察到，酪氨酸基因的不同点突变在不同种族人群中的频率有所不同，其中两个主要的突变体在西班牙裔人群中的频率较高；因此，研究人员推测，酪氨酸基因突变体或许会影响NAFLD和NASH的易感性和严重性。

这篇研究报告中，研究人员研究了一类名为C57BL/6（或B6）的特殊小鼠品系，旨在检测上述假设；白化病B6小鼠的酪氨酸基因会发生单一突变，即点突变，这或许就会影响酪氨酸激酶的功能从而就会使得白化病小鼠无法正常产生黑色素，同时还会失去色素，从而就会使得皮肤肤色变白。饮食中的胆固醇会促进肝脏炎症的发生，因此研究人员给予白化病和黑化的B6小鼠为期10周的高胆固醇饮食，结果发现，黑化的B6小鼠在整个饮食过程中不会表现出任何疾病症状，而大约50%的白化病B6小鼠则会表现出严重的疾病表型，而且在一天后会出现肝脏损伤，两周后会进展为NASH。

【3】Hepatology：科学家找到改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎的有效靶点

doi：10.1002/hep.32148

在全球范围内，NAFLD是最常见的肝脏疾病之一，估计男性患病率超过30%，女性患病率为15%，在2型糖尿病患者中患病率更高。最佳的药物治疗方法是NAFLD的迫切需要。在这项研究中，作者发现与健康对照组相比，NAFLD患者的肝脏ACSL4水平升高。抑制ACSL4的表达促进线粒体呼吸，从而增强肝细胞介导β氧化脂肪酸的能力，并通过上调PGC1α来减少脂质积累。此外，作者还发现阿贝西利是一种有效的、选择性的ACSL4抑制剂，小剂量阿贝西利能显著改善多种NAFLD小鼠模型的大部分NAFLD症状。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种肝脏代谢综合征，与肥胖和胰岛素抵抗密切相关。临床上，该综合征包括单纯性肝脂肪变性、NASH、NASH伴纤维化和肝硬化伴终末期肝病。在全球范围内，非酒精性脂肪肝正逐渐成为一个主要的公共卫生问题，越来越多地与肝硬化和肝癌联系在一起。

目前，生活方式改变和减肥手术是早期NASH最有效和最循证的两种治疗选择。然而，这种非侵入性和直截了当的治疗方法并不是太有效，特别是对于伴有肝硬化和终末期肝病的NASH。然而，只有10%的患者可以在一年内实现这一减肥目标，其中不到一半的患者能够在五年后保持这种减肥效果。研究的目的是建立非酒精性脂肪肝的发病机制，并发现潜在的治疗靶点。一些临床试验已经评估了针对NASH发病机制的多个途径的新型药理药物。Saroglitazar作为第一个全球授权的非肝硬化NASH治疗方案，于2020年3月获得印度药品管理局(Indian Drug Administration)的批准。然而，其疗效尚不清楚。因此，新的有效的NASH疗法是当务之急。

显示与脂质代谢相关的代表性基因表达谱的热图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34297426/

【4】Hepatology：天麻素通过激活AMPK信号通路改善非酒精性脂肪肝

doi：10.1002/hep.32068

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是目前肝移植和肝细胞癌最常见的病因之一。到目前为止，仍然没有有效的药物治疗这种疾病。近年来，天麻素在多种肝病中显示出保肝作用。本研究旨在探讨天麻素在NASH中的作用。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病，约占全球人口的25%，给卫生保健系统带来了巨大的负担。非酒精性脂肪肝表现为特征性病变，从单纯脂肪变性(NAFL)到更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。越来越多的证据表明，脂质堆积是NAFLD的重要启动事件。肝细胞中过多的脂肪酸会增加脂毒物质的产生，进而引发氧化应激和促炎细胞因子的释放。炎症反应不仅激活了肝纤维化的主要贡献者--肝星状细胞(HSCs)，而且还加剧了肝细胞的脂毒应激。因此，人们对参与上述主要发病机制的干预途径越来越感兴趣。虽然在治疗靶点的确定和治疗策略方面已经取得了很大进展，但到目前为止，还没有批准的有效治疗nash的药物。因此，寻找治疗NASH的有效草药或生物活性化合物的研究越来越受到人们的关注。

4-羟基苯甲醇-4-O-天麻素-D-吡喃葡萄糖苷(β-D-Gastopyranoside，简称天麻素)是从天麻根茎中提取的一种低分子量生物活性化合物。据报道，它对中枢神经系统有多效性，如抗癫痫、抗氧化和神经保护作用。在癫痫的背景下，天麻素被报道通过增加γ-氨基丁酸(GABA)(一种抑制性神经递质)的水平来显著减少异常的过度放电。天麻素能抑制GABA转氨酶或琥珀酸半醛还原酶，这两种酶与GABA代谢或降解有关。在帕金森氏症中，天麻素通过上调NRF途径来抑制细胞凋亡和减轻氧化应激。因此，这种效应抑制了多巴胺神经元的死亡，减缓了帕金森病的进展。在认知功能障碍和脑缺血再灌注损伤等其他疾病中，天麻素被认为通过类似的机制发挥作用，影响神经递质的释放、细胞凋亡或氧化应激。近年来，天麻素已被证实可以改善由高脂饮食(HFD)或胆管结扎引起的肝细胞前炎症反应和纤维化。然而，天麻素对NAFLD和NASH进展的影响尚不清楚。

【5】Hepatology：红景天苷激活AMP活化蛋白激酶途径抑制非酒精性脂肪性肝炎

doi：10.1002/hep.32066

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正成为肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要病因。红景天苷(p-羟基苯乙基-β-d-葡萄糖苷)具有多种生物活性和药理活性，包括抗炎、抗氧化和抗癌活性。然而，红景天苷对NASH的治疗作用及其潜在的分子机制仍有待进一步阐明。

随着非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率的增加和发病机制的复杂化，已成为最常见的慢性肝病。非酒精性脂肪肝包括两个实体：非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH的特点是同时存在脂肪变性和炎症，并有肝细胞损伤的证据，表现为气球状，伴有或不伴有纤维化。据估计，全球有25%的人口患有非酒精性脂肪肝，而且患病率还在急剧上升。NAFLD在临床上具有重要意义，因为有一定比例的无症状肝病患者(10-25%)会发展为NASH，这是一种潜在的进行性疾病，可导致终末期肝病，包括肝细胞癌(HCC)。尽管NAFLD的发病率高且后果严重，但美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(European Medicines Agency)尚未批准用于NAFLD治疗的药物。目前缺乏有效的药物来阻止或逆转NASH患者的疾病进展，这引发了人们极大的兴趣和密切的研究，以确定相关的病理生理机制，可以针对性地开发新的治疗方法。

寻找高效、低毒的天然化合物用于疾病治疗已成为药物开发和临床医学的趋势。多年生草本植物红景天因其较强的环境适应性和生命力而广泛分布于寒冷和高海拔地区。在中国，玫瑰草作为一种草药已经使用了数千年；它具有抗氧化、抗衰老、抗疲劳、抗癌、抗炎、适应和应激保护(神经/心脏和肝脏保护)等药理活性。红景天苷(Salidroside， SAL， p-hydroxyphenethyl-β-d-glucoside)是蔷薇根茎和块茎中提取的主要生物活性成分，其生物学功能已被大量研究证实。研究已证明红景天苷在多种疾病模型中具有抗炎作用，包括D-半乳糖(D-GAL)诱导的亚急性衰老大鼠模型、脂多糖诱导的乳腺炎小鼠模型、心肌缺血再灌注损伤大鼠模型以及人骨关节炎软骨细胞模型。类似地，红景天苷的抗氧化应激和抗癌活性已在多项研究中得到证实。最近的研究表明，红景天苷抑制动脉粥样硬化小鼠的脂肪生成和胆固醇的生物合成，改善肥胖小鼠的血糖稳态。此外，红景天甙对糖尿病、缺氧和高脂饮食(HFD)引起的肾损伤具有保护作用。

【6】J Hepatol：肥胖女性所生后代患非酒精性脂肪肝的风险或会增加

doi：10.1016/j.jhep.2021.06.045

母源性肥胖与后代心血管疾病和糖尿病的发生有关，但其与非酒精性脂肪肝之间的关联研究人员并不清楚；近日，一篇发表在国际杂志Journal of Hepatology上题为“Maternal obesity increases the risk and severity of NAFLD in offspring”的研究报告中，来自卡罗林斯卡大学医院等机构的科学家们通过研究发现，孕早期BMI大约30的女性所生后代儿童和年轻人患脂肪肝的风险会增加，由于育龄女性肥胖率在不断增加，如今越来越多的年轻人也存在患脂肪肝的风险。

研究者Hannes Hagstrom博士表示，本文研究结果非常重要，因为肥胖在年轻群体中越来越普遍，而由于超重所导致的脂肪肝在全球人群中也在不断增加，如果肥胖和脂肪肝的倾向可以遗传，其或许会对全球人群的公共健康产生一定影响。基于名为ESPRESSO的研究（从瑞典所有病理部门收集肝脏活检组织进行分析），研究人员确定了从1992年后出生的所有儿童和年轻人，其以供有165人，且在组织采样后被确诊为非酒精性脂肪肝。

其中儿童的中位年龄为12岁，其中超过60%的儿童是男孩，近一半的参与者患有纤维化的脂肪肝，而对照组中则由未患脂肪肝的儿童和成年人组成，两组研究对象的性别和年龄相匹配。随后研究人员从瑞典医学出生登记册中检索了母亲在孕期BMI的相关信息，结果发现，相比怀孕期间正常BMI的母亲而言，肥胖母亲（BMI超过30）所生育的后代被诊断为脂肪肝的可能性高出了三倍多。当考虑了诸如教育、吸烟和出生国等风险因素后，研究者发现，肥胖母亲所生后代患脂肪肝的风险的确会增加。

此前对动物进行的研究结果表明，母亲的肥胖会导致胎儿机体发生改变，这些变化被认为会导致行为上的改变，比如摄入更多食物等，但研究人员并未在人类机体中进行这样的研究；这项最新研究的局限性首先是缺乏关于参与者食物摄入、饮食类型和体育锻炼的数据，因为瑞典登记册中并没有此类信息。目前研究人员还不能肯定地说，这一发现是否是母亲肥胖对成长中的胎儿所产生的生物学效应，或者是否存在社会经济学方面的解释，比如出生后能量摄入的增加以及不健康的生活方式，但无论如何，患有肥胖症的女性或未来的母亲应该接受这些建议，并理解其后代后期患脂肪肝的风险。

图片来源：Cell Metabolism, 2021, doi:10.1016/j.cmet.2021.06.005。

【7】Cell Metab：揭示非酒精性脂肪性肝病发生机制

doi：10.1016/j.cmet.2021.06.005

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease）是世界上最常见的肝脏疾病，世界上约有25%的人口存在这种疾病。超过90%的肥胖者、60%的糖尿病患者以及多达20%的正常体重者都会患上这种疾病。这种疾病的一个主要特征是脂肪在肝脏中堆积。肝脏可以保持脂肪含量而不干扰正常功能；然而，脂肪堆积可能进展成所谓的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis）---这是非酒精性脂肪性肝病合并炎症和有时纤维化的一种侵袭性形式。非酒精性脂肪性肝炎可导致进一步的并发症，如肝硬化、原发性肝癌和最终死亡。

肝脏纤维化是非酒精性脂肪性肝病患者长期死亡的有力预测因素。从相对良性的脂肪肝状态进展到晚期非酒精性脂肪性肝炎和肝脏纤维化的机制还不完全清楚。德国亥姆霍兹科研中心联合会的Stephan Herzig博士说，“了解这种疾病发展成威胁生命的机制是我们寻求发现治疗方案和预防措施的关键。”

在一项新的研究中，Herzig及其同事们利用比较基因组学分析了控制肝脏中最丰富的细胞类型---肝实质细胞（hepatocyte）---的发育和特定功能的机制。相关研究结果于2021年7月7日在线发表在Cell Metabolism期刊上。

【8】Mol Sys Biol：科学家成功调节肝脏中有害脂肪物质的水平 有望实现非酒精性脂肪肝的治疗

doi：10.15252/msb.20209684

有高达三分之一的挪威人都携带有脂肪肝突变，而这种突变并不是由酗酒所引起，这种疾病被称为非酒精性脂肪肝（NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease），同时其也是西方国家人群中最常见的肝脏疾病。非酒精性脂肪肝的主要特征就是肝脏中脂肪的堆积；在某些人群中，脂肪在肝脏中的堆积会导致炎症发生以及肝脏损伤，研究人员将这种损伤称之为非酒精性脂肪性肝炎。随着时间延续，这种疾病会慢慢导致患者肝硬化甚至肝癌的发生，有研究人员就估计，截止到2030年，大约有一半的美国人都会患上非酒精性脂肪肝。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Systems Biology上题为“Genetic regulation of liver lipids in a mouse model of insulin resistance and hepatic steatosis”的研究报告中，来自奥斯陆大学等机构的科学家们通过研究发现了对控制机体肝脏中脂肪物质水平以及对脂肪肝和肝脏损伤发生很重要的基因。

此前研究人员并未识别出导致肝脏中脂肪堆积到严重损伤的所有因素，但他们却得到了大量的研究证据表明，多种基因似乎在该过程中发挥着重要角色，于是研究人员就认为，储存不当的特定脂质或许会导致肝脏发生损伤。而此前研究人员重点关注了机体肝脏中的总体脂肪水平，他们并不清楚这些脂质是如何被调节以及是否这些脂质参与到了肝脏的损伤过程中去，脂质包含了多种脂肪性物质。

这项研究中，研究人员就想通过研究找到对机体肝脏损伤最为严重的脂质，他们发现，肝脏损伤的发生主要是由于胰岛素抵抗和肝脏中炎症的发生所致。研究者Norheim说道，我们分析了成百上千种不同品系的小鼠机体肝脏中数百种脂肪物质，该项研究共历时三年多。我们所研究的其中一种基因被证明对于小鼠机体脂质（甘油三酯）的储存至关重要，这一基因名为Map2k6；此外，另外一种名为Ifi203的基因对于肝脏中脂肪物质—磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine）的浓度也有着一定的影响。

【9】Nature：重大进展！揭示非酒精性脂肪性肝炎是由自身攻击性T细胞导致

doi：10.1038/s41586-021-03233-8

非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）可导致严重的肝损伤和肝癌。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学的研究人员发现，这种病症是由攻击健康组织的免疫细胞引起的---这种现象被称为 “自身攻击”。他们的研究结果可能有助于开发新的疗法来避免NASH的后果。相关研究结果于2021年3月24日在线发表在Nature期刊上。

NASH通常与肥胖有关。然而，我们对其原因的理解一直非常有限。在这项新的研究中，Knolle及其团队如今在基于小鼠的模型系统中一步步地探索了这一过程，并对导致人类NASH的机制获得了有希望的见解。Knolle教授说，“我们在人类患者身上观察到了在这种模型系统中观察到的所有步骤。”

免疫系统保护我们免受细菌、病毒和癌性肿瘤的侵袭。称为CD8杀伤性T细胞的免疫细胞在这里发挥了重要作用。它们能特异性地识别受感染的体细胞并将其消灭。在患有NASH时，CD8 T细胞失去了这种定向灭活能力。论文第一作者Michael Dudek说，“我们发现，在NASH中，这些免疫细胞不是被某些病原体激活的，而是被代谢刺激激活的。以这种方式激活的T细胞就会杀死各种类型的肝细胞。”

喂食CD-HFD的小鼠的肝脏免疫细胞特征。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03233-8。

【10】Biology Open：干细胞研究有助于治疗非酒精性脂肪肝

doi：10.1242/bio.054189

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是西方世界普遍存在的疾病。大约30％的人口的肝脏中储存有脂质滴，从长远来看，脂质滴会削弱肝脏功能。 NAFLD的主要原因是我们的高热量饮食与久坐的生活方式相结合。迄今为止，研究人员尚未完全了解这种疾病的病因，尽管受感染的人数众多，但尚无批准的疗法。

为了增进我们对NAFLD病因学基础机制的理解，Nina Graffmann博士，James Adjaye教授以及杜塞尔多夫大学医院干细胞研究与再生医学研究所的团队从健康的供体和NAFLD患者体内提取肝细胞样细胞（HLC），并且分化了诱导多能干细胞（ipsCs）。用脂肪酸刺激HLC可以模仿个人饮食中摄入过多脂肪的情况。

最近在Biology Open杂志上发表的文章证明了关于基因表达和脂质滴形态，细胞系之间存在很强的异质性。科学家认为，这是由于该疾病发展过程中过多的代谢网络所致。正如该小组在较早的研究中所显示的那样，它也反映了使NAFLD成为高度复杂疾病的多方面，依赖患者的表型。尽管如此，科学家们仍可以识别与疾病严重程度相关的基因表达模式。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！