强效RET抑制剂！罗氏与Blueprint签订$17亿协议开发pralsetinib，基石药业拥有中国权利！
来源：本站原创 2020-07-14 21:18
pralsetinib具有“不限癌种”潜力，礼来Retevmo是第一个被批准的RET抑制剂。
2020年07月14日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏（Roche）近日与基石药业合作伙伴Blueprint Medicines签署一项许可及合作协议，获得了在美国以外地区（不包括大中华区）合作开发和商业化口服RET抑制剂pralsetinib的独家权利。在美国，罗氏旗下基因泰克获得了pralsetinib的联合商业化权利，并平等分享利润。此次变革性合作伙伴关系为Blueprint创造了实现自我可持续财务状况的途径。
2018年6月，基石药业从Blueprint获得3种药物（pralsetinib、avapritinib、fisogatinib）在大中华区（大陆、香港、澳门和台湾）的独家开发和商业化授权。本月9号，基石药业宣布pralsetinib在RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者中的注册研究达到预期结果，计划于近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交新药上市申请。
pralsetinib由Blueprint Medicines设计，这是一种口服、强效、高选择性的RET融合和突变（包括预测的耐药突变）抑制剂，用于治疗RET变异的NSCLC、甲状腺髓样癌（MTC）和其他类型的甲状腺癌，以及其他实体瘤。此外，pralsetinib还显示了“不限癌种”的潜力。罗氏和Blueprint还计划扩大pralsetinib在多种治疗环境中的开发，并在合作框架下探索下一代RET抑制剂的开发。
此次协议金额高达17亿美元。根据协议条款，Blueprint将从罗氏获得一笔6.75亿美元的预付现金和1亿美元的Blueprint普通股股权投资。此外，Blueprint还有资格获得高达9.27亿美元的或有开发、监管、销售里程碑付款，以及基于美国境外净产品销售的版税。罗氏和Blueprint将根据预先规定的成本分摊比例分担全球研发费用，并在美国平均分担盈亏。
RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC，选择性靶向这些基因改变的治疗方案非常有限。随着对有潜力为这些类型癌症患者提供临床益处的更具针对性疗法的不断需求，此次合作反映了罗氏的战略，即提供专门针对患者个体肿瘤特征的疗法，并提供真正个性化的医疗服务。
在肺癌方面，pralsetinib将补充罗氏已经批准的广泛药物组合，包括Alecensa、Rozlytrek、Tecentriq、Avastin、Tarceva，并将进一步支持罗氏通过个性化治疗方法了解肺癌驱动突变的工作重心。除了肺癌之外，pralsetinib的“不限癌种”潜力有望进一步扩大罗氏的持续承诺，即根据疾病的基因突变，寻找治疗癌症的新方法，而不考虑肿瘤的体内起源位置。
罗氏制药合作负责人James Sabry表示：“我们非常高兴能与Blueprint Medicines进入这项合作，该公司是我们已经合作了四年的合作伙伴，我们的目标是尽快为携带罕见RET改变的癌症患者提供一种具有潜在变革性的治疗选择。在为患者提供pralsetinib的过程中，我们将利用我们在肿瘤学方面的全球影响力和专业知识，以及我们在诊断和使用真实世界数据方面的能力，实现为患者提供个性化治疗的目标。”
pralsetinib分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）
转染期间重排（RET）基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶RET，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。
pralsetinib是一种口服（每日一次）、强效和高选择性的靶向致癌性RET变异的在研药物，正被开发用于治疗RET变异的NSCLC、MTC和其他类型甲状腺癌，以及其他实体瘤。此前，美国FDA已授予pralsetinib突破性药物资格（BTD），用于治疗经含铂化疗后进展的RET融合阳性NSCLC、需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变阳性MTC患者。
Blueprint Medicines已向美国FDA提交了pralsetinib的新药申请（NDA）、向欧洲药品管理局（EMA）提交了一份营销授权申请（MAA），用于治疗RET融合阳性NSCLC。FDA已授予该NDA优先审查，预计决定日期为2020年11月23日。此外，Blueprint公司还向美国FDA提交了治疗RET突变阳性MTC和RET融合阳性甲状腺癌的新药申请。FDA已受理MTC申请并将通过实时肿瘤学审查（ROTR）试点项目进行审查。
pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和预测耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。其中，相比VEGFR2，pralsetinib对RET的选择性有80倍的提高。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药的发生。这一疗法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。
值得一提的是，礼来Retevmo（selpercatinib）是第一个被批准的RET抑制剂。该药由礼来旗下肿瘤学公司Loxo Oncology开发，于今年5月获得美国FDA批准，用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。
Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。具体而言，该药被批准用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。
Retevmo是一种选择性RET激酶抑制剂，能够阻断RET激酶，并阻止癌细胞生长，该药也可能影响健康细胞，从而产生副作用。因此，在启动Retevmo治疗之前，患者必须通过实验室检测确认肿瘤中存在RET基因改变。（生物谷Bioon.com）（生物谷Bioon.com）
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