急性髓性白血病(AML)缓解期一线维持治疗新药！百时美CC-486(口服阿扎胞苷)获美国FDA优先审查！
来源：本站原创 2020-05-04 12:20
一线维持治疗中，与安慰剂相比，CC-486显著延长总生存期和无复发生存期！
2020年05月04日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理CC-486（口服阿扎胞苷）的新药申请，这是一种口服低甲基化剂，用于维持治疗强化诱导化疗后病情处于缓解期的急性髓性白血病（AML）成人患者，具体为：用于在强化诱导化疗（有或无巩固化疗）后实现首次完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）、不适合或选择不进行造血干细胞移植（HSCT）的AML成人患者的维持治疗。FDA已授予该NDA优先审查，并已指定《处方药用户收费法》（PUDFA）目标日期为2020年9月3日。
此次NDA，基于关键III期QUAZAR AML-001研究的疗效和安全性结果。该研究在接受强化诱导化疗后病情缓解的新诊断的AML患者中开展，评估了CC-486（口服阿扎胞苷）作为一线维持治疗的疗效和安全性。结果显示，在一线维持治疗中，与安慰剂组相比，CC-486治疗组总生存期（中位 OS：24.7个月 vs 14.8个月，p=0.0009）和无复发生存期（中位PFS：10.2个月 vs 4.8个月，p=0.0001）具有统计学意义和临床意义的改善。
急性髓系白血病（AML）是最常见的急性白血病类型。AML开始于骨髓，但很快进入血液。与正常血细胞发育不同，在AML中，骨髓中异常白细胞的迅速积聚可能干扰正常血细胞的产生，导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。AML是一种复杂多样的疾病，与多种基因突变有关，如果不加以治疗，病情通常会迅速恶化。
CC-486（口服阿扎胞苷）是一种口服低甲基化剂，能结合到DNA和RNA中，允许由于长时间暴露而进行持续的表观遗传调控。目前，CC-486正开发作为一款表观遗传学修饰剂，用于多种血液肿瘤的治疗。该药作用的主要机制被认为是DNA的低甲基化，以及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性。低甲基化可能恢复对分化和增殖至关重要的基因的正常功能。
百时美施贵宝血液学全球临床开发高级副总裁Noah Berkowitz医学博士表示：“通常，新诊断的急性髓性白血病成人患者，通过诱导治疗能获得完全缓解，但许多患者会复发，并经历不良的结果。缓解期患者正在寻求降低复发可能性和延长总体生存期的治疗方案。今天FDA受理我们提交的CC-486 NDA是朝着解决AML患者对潜在新维持治疗方案的紧急医疗需求方面迈出的重要一步，我们期待着在审查CC-486期间与FDA密切合作。”
QUAZAR AML-001是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，入组患者为年龄≥55岁、初发（de novo）或继发性（secondary）急性髓系白血病、有中等或高风险细胞遗传学、在强化诱导化疗后实现首次完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全血象恢复（CRi）。根据研究者的选择，患者接受了强化诱导化疗，有或没有巩固化疗，并且在研究开始前被认为不是造血干细胞移植（HSCT）的候选者。
在强化诱导化疗后，81%的患者达到CR，19%的患者达到CRi。80%的患者在参与研究之前接受过至少一个周期的巩固治疗。472例患者随后以1:1的比例随机分为两组，分别接受：CC-486 300毫克治疗（n=238），安慰剂治疗（n=234），每天一次，每个周期治疗14天，每28天为一个周期。研究中，患者继续接受治疗，直到不可接受的毒性或疾病进展。
中位随访41.2个月，CC-486治疗组与安慰剂组相比在OS主要终点表现出显著改善。CC-486治疗组从随机化时间点开始的中位OS为24.7个月，而安慰剂组为14.8个月（p=0.0009；HR=0.69[95%CI:0.55，0.86]）。关键次要终点RFS方面，CC-486治疗组中位RFS为10.2个月，安慰剂组为4.8个月（p=0.0001；HR=0.65[95%CI:0.52，0.81]）。无论细胞遗传学风险类别、既往巩固情况或入组时CR/CRi状态如何，与安慰剂组相比，CC-486治疗组OS和RFS均有改善。与安慰剂组相比，CC-486治疗组健康相关生活质量（HRQoL）从基线水平保持不变。
CC-486的中位疗程为12个周期（1-80），安慰剂为6个周期（1-73）。CC-486和安慰剂所有级别中最常见的不良事件（AE）分别是恶心（65% vs 24%）、呕吐（60% vs 10%）和腹泻（50% vs 22%）。CC-486和安慰剂最常见的3-4级不良事件分别是中性粒细胞减少（41% vs 24%）、血小板减少（23% vs 22%）和贫血（14% vs 13%）。CC-486治疗组和安慰剂组分别有34%、25%的患者出现严重不良事件，主要是感染，分别发生在2个组17%、8%的患者中。CC-486治疗组和安慰剂组分别有13%、4%的患者因AE而停止治疗。（生物谷Bioon.com）
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