贫血新药！BMS首创红细胞成熟剂Reblozyl获美国FDA批准，治疗骨髓增生异常综合症(MDS)相关贫血！
来源：本站原创 2020-04-06 23:16
2020年04月06日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）与Acceleron制药公司近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Reblozyl（luspatercept），用于低危骨髓增生异常综合症（MDS）成人患者，治疗贫血。该药具体适应症为：接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败、在8周内需要输注≥2个红细胞（RBC）单位、骨髓涂片存
2020年04月06日讯 /生物谷BIOON/ --百时美施贵宝（BMS）与Acceleron制药公司近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Reblozyl（luspatercept），用于低危骨髓增生异常综合症（MDS）成人患者，治疗贫血。该药具体适应症为：接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败、在8周内需要输注≥2个红细胞（RBC）单位、骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞（ring sideroblast，RS）的极低危至中危骨髓增生异常综合症（MDS-RS）成人患者或骨髓涂片存在环形铁幼粒细胞且伴有血小板增多症的骨髓增生异常综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN-RS-T）成人患者，治疗贫血。
Reblozyl是第一个也是唯一一个获得FDA批准的红细胞成熟剂，代表了新一类的疗法，通过调节红细胞成熟后期阶段来帮助患者减少红细胞输注负担。此次批准，标志着Reblozyl在美国获批的第二个适应症。在美国，Reblozyl于2019年11月首次获批，用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血（beta thalassemia）成人患者，治疗贫血。
值得一提的是，Reblozyl是第一个获FDA批准治疗β地中海贫血相关贫血的药物，同时也是十多年来第一个获FDA批准用于需要输注红细胞（RBC）且接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败的MDS患者的新治疗方案。需要指出的是，在需要立即纠正贫血的患者中，Reblozyl不适用于作为红细胞输注的替代品。
德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心白血病系骨髓增生异常综合征科教授Guillermo Garcia-Manero医学博士说：“在临床试验中，Reblozyl对具有环状铁粒细胞的骨髓增生异常综合征患者的贫血有显著的治疗益处。贫血是MDS的一个严重后果，要求大多数患者定期接受红细胞输注，这可能导致额外的并发症，如铁超载、输注部位反应和感染。在我们目前的环境中，我们要意识到频繁输血对个人和医疗系统可能造成的重大负担。对大多数在治疗疾病相关贫血方面选择有限的骨髓增生异常综合征患者来说，Reblozyl的批准是一个重要的里程碑。”
此次MDS适应症批准，基于III期MEDALIST研究（NCT02631070）的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估了Reblozyl对ipsS-R定义的极低、低、中危非del（5q）骨髓增生异常综合征（MDS）且骨髓涂片细胞存在环形铁幼粒细胞（RS）成人患者的疗效和安全性。所有这些患者均为红细胞（RBC）输注依赖，或是对先前接受的促红细胞生成素（ESA）难治或不耐受，或是ESA初治患者并且由于内源性血清促红细胞生成素≥200U/L而不太可能有治疗应答，且既往未接受过疾病修正疗法。
该研究结果已于2020年1月发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。文章标题为：Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes。
结果显示，在研究的前24周，与安慰剂组相比，Reblozyl组有显著更高比例的患者摆脱输血依赖≥8周（38% vs 13%，p＜0.001），达到了研究的主要终点。此外，在研究的前24周和48周，与安慰剂组相比，Reblozyl组有显著更高比例的患者摆脱输血依赖≥12周（第1-24周：28% vs 8%，p＜0.001；第1-48周：33% vs 12%，p＜0.001）。
安全性方面，大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）为1-2级。Reblozyl组有42.5%的患者、安慰剂组有44.7%的患者报告了3级或4级TEAE。最常见（＞10%）的所有级别不良反应包括：疲劳、肌肉骨骼疼痛、头晕、腹泻、呼吸困难、恶心、过敏反应、头痛和上呼吸道感染。
上述结果表明，接受常规红细胞输注、存在环形铁粒幼细胞（RS+）、对红细胞生成刺激剂（ESA）难治或不太可能产生治疗反应或由于不良事件而停止此类药物的极低至中位MDS患者中，Reblozyl治疗降低了贫血的严重程度、患者输血负担显著减少。
luspatercept作用机制
骨髓增生异常综合症（MDS）是一组与骨髓增生异常密切相关的血液癌症，其特征是造血无效，健康红细胞、白细胞、血小板的生成减少，导致贫血和频繁或严重的感染。发生贫血的MDS患者常常需要定期输血，以增加血液循环系统中健康红细胞的数量。频繁输血会增加铁超载、输血反应和感染的风险。
Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的（first-in-class）红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。该药是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。
luspatercept由新基（已被BMS收购）与Acceleron制药公司合作进行全球开发。目前，双方也正在评估luspatercept治疗促红细胞生成刺激剂（ESA）初治、低危MDS患者（III期COMMANDS研究）和非输血性β地中海贫血（II期BEYOND研究）以及骨髓纤维化的潜力。业界对luspatercept的商业前景也十分看好。去年底，EvaluatePharma发布报告《Vantage 2019 Preview》，盘点了全球20个更有价值的研发项目，luspatercept以31亿美元的净现值（NPV）位列第18位。
此前，华尔街著名投资银行Jefferies分析师指出，如果骨髓增生异常综合症（MDS）贫血也获得FDA批准，Reblozyl的年销售峰值将达到20亿美元。（生物谷Bioon.com）
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