HER2阳性胃癌ADC药物！阿斯利康/第一三共Enhertu专门西方胃癌试验：总缓解率38%，持久缓解!
来源：本站原创 2021-09-18 01:43
Enhertu是第一个获批治疗HER2阳性胃癌的ADC疗法，与护理相比显著延长患者生存。
2021年09月18日讯 /生物谷BIOON/ --阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共制药（Daiichi Sankyo）近日在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）虚拟大会上公布了阳性2期DESTINY-Gastric02临床试验（NCT04014075）的详细结果。数据显示，在先前接受过一种曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性转移性和/或不可切除性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者中，HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）治疗提供了具有临床意义且持久的肿瘤缓解。
虽然HER2靶向疗法在一线转移性胃癌治疗中的益处已得到充分证实，但疾病最终会进展。DESTINY-Gastric02是第一个专门评估Enhertu治疗西方胃癌患者的试验。在初步分析中，经独立中心审查（ICR）评估，Enhertu（6.4 mg/kg）治疗确认的总缓解率（ORR）为38%。接受Enhertu治疗的患者中，观察到3例（3.8%）完全缓解（CR）、27例（34.2%）部分缓解（PR）。中位随访5.7个月后，中位缓解持续时间（DoR）为8.1个月（95%CI:4.1-NE）。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI:4.2-7.3）。确认的疾病控制率（DCR）为81%（95%CI:70.6-89.0）。
这些结果与之前发表在《新英格兰医学杂志》上的DESTINY-Gastric01 2期临床试验的结果一致。DESTINY-Gastric02试验中，Enhertu的总体安全性与DESTINY-Gastric01试验中的一致。最常见的3级或更高级别的药物相关治疗期不良事件（TEAE）为贫血（7.6%）、中性粒细胞减少症（7.6%）、恶心（3.8%）、疲劳（3.8%）。据独立审查委员会确定，有6例（7.6%）治疗相关间质性肺病（ILD）或肺炎报告。大多数（83%）为低级别（1级或2级），1例为5级（ILD或肺炎相关死亡）。
阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith表示：“来自DESTINY-Gastric02试验的数据再次肯定了Enhertu对进展期胃癌患者潜在益处的临床意义。患者在接受初始治疗后通常会经历疾病进展，然后面临有限的治疗选择，因此今天的结果给患者和治疗医生带来了希望。”
DESTINY-Gastric02临床试验数据
胃癌的预后不佳，尤其是在疾病的晚期时，只有5%-10%的患者存活5年。约五分之一的胃癌被认为是HER2阳性。然而，在接受曲妥珠单抗治疗的胃癌患者中，有29%-69%的患者观察到HER2表达缺失，提示HER2表达降低可导致曲妥珠单抗治疗进展，并可能与不良预后相关。在一线HER2靶向系统治疗后病情进展的患者，二线治疗选择有限，迫切需要新的HER2靶向疗法。
Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，该药分别于2020年9月、2021年1月在日本、美国获得批准，用于治疗HER2阳性转移性胃或GEJ腺癌患者。值得一提的是，Enhertu是第一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（中位OS：12.5个月 vs 8.4个月）的HER2靶向疗法。根据临床试验中令人信服的强劲疗效，Enhertu将成为这类患者临床治疗的新护理标准。
该批准基于开放标签、随机2期DESTINY-Gastric01试验的结果。该试验入组了187例（包括日本149例）HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌（定义为：IHC3+或IHC2+/ISH+）患者，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）但病情进展。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Enhertu（6.4mg/kg）或研究调查员选择的化疗（紫杉醇或伊立替康单药治疗），每三周一次。
结果显示，研究达到了主要终点和关键次要终点：与化疗组相比，Enhertu治疗组在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）方面取得了统计学意义和临床意义的改善。具体数据为：在175例可评估患者（包括140例日本患者）中，通过独立中央审查（ICR）评估：Enhertu组的ORR为51.3%（95%CI:41.9-60.5%）、化疗组为14.3%（95%CI:6.4-26.2%）。在一项预先指定的中期分析中，Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低41%（HR=0.59；95%CI:0.39-0.88；p=0.0097）。Enhertu组的中位OS为12.5个月、化疗组为8.4个月。
胃癌是全世界第五大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因。晚期或转移性疾病患者的5年生存率仅为5%-10%。在2020年，全球胃癌新发病例约100万例、死亡76.8万例。东亚的胃癌发病率明显较高，约占所有病例的一半。胃癌通常在晚期确诊，但即使在疾病早期确诊，存活率仍然很低。
大约五分之一的胃癌为HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于许多类型的肿瘤细胞表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能与被称为HER2扩增的特定HER2基因改变相关。
对于HER2阳性的晚期或转移性胃癌，推荐的一线治疗方案是化疗+曲妥珠单抗联合疗法。曲妥珠单抗是一种抗HER2药物，已被证实与化疗联合用药可改善患者生存。然而，在接受曲妥珠单抗治疗后的胃癌患者中，有29%-69%的患者观察到HER2表达缺失，这提示HER2表达降低可导致曲妥珠单抗的治疗进展，并可能与胃癌的不良预后有关。对于转移性胃癌患者，在使用曲妥珠单抗为基础的方案进行初始治疗后如果发生进展，治疗选择是有限的，并且在世界上许多地区没有其他HER2靶向药物可用。
2026年ADC药物销售预测（图片来源于文献PMID 33762691）
Enhertu是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。
截至目前，Enhertu已获批2个适应症：（1）用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者；（2）用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。
业界对Enhertu的商业前景非常看好。今年3月，《自然综述·药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）期刊发表文章(The oncology market for antibody-drug conjugates)指出，全球已上市的抗体偶联药物（ADC）的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，Enhertu将以62亿美元的销售额位居第一位。（生物谷Bioon.com）
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->
