脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药！罗氏Evrysdi治疗2年持续改善运动功能和存活率，在中国已进入审查!
来源：本站原创 2021-04-15 20:18
Evrysdi的上市标志着一个里程碑：可在家服药，治疗广泛SMA患者（1/2/3型）。
2021年04月15日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏（Roche）近日公布了口服药物Evrysdi（risdiplam）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）全球性2/3期FIREFISH研究第2部分新的2年数据。该研究在入组时年龄为1-7个月大的有症状1型SMA婴儿中开展。数据显示，在12个月至24个月期间，Evrysdi继续改善运动功能，包括无支撑坐立的能力。研究还表明，Evrysdi继续提高存活率，提高口服喂养能力，减少对永久性通气的需要。探索性数据表明，与1型SMA的自然病程相比，Evrysdi继续改善吞咽能力、减少住院率。Evrysdi的安全性符合其既定的安全状况。这些长期数据建立在FIREFISH研究第2部分的一年期关键发现的基础上，并将在2021年4月17日至22日举行的第73届美国神经病学学会（AAN）年会上发布。
SMA是导致婴幼儿死亡的首要遗传因素，5q-SMA是最常见的类型，该病可导致肌肉无力和进行性运动功能丧失，存在着重大的未满足医疗需求。Evrysdi于2020年8月获得美国FDA批准，用于治疗年龄≥2个月的SMA儿童和成人患者。2021年3月，Evrysdi获得欧盟批准，治疗年龄≥2个月、临床诊断为1型/2型/3型SMA或携带1-4个SMN2拷贝的5q型SMA患者。截至目前，Evrysdi已在39个国家获得批准，并在另外33个国家提交了上市申请，包括中国。
Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。该药是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，该药可用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
Evrysdi是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身，对维持健康的运动神经元和运动至关重要。来自2项关键临床试验的数据证实，Evrysdi对2个月及以上的婴儿、儿童、成人患者均有效，在不同年龄和疾病严重程度（包括1型、2型、3型）SMA患者中均使运动功能获得临床意义的改善。接受Evrysdi治疗的婴儿，能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟，这是SMA疾病自然病程中无法实现的关键运动里程碑。此外，与自然病史相比，Evrysdi还提高了无永久通气生存率。
FIREFISH研究调查员、哈佛医学院神经学教授、波士顿儿童医院SMA项目主任Basil Darras博士表示：“1型SMA的自然病程告诉我们，可悲的是，如果不治疗，儿童在没有支撑的情况下永远坐不住，通常在2岁以后就无法存活。令人鼓舞的是，婴儿在接受了12个月的Evrysdi治疗后，病情继续好转，2年来接受Evrysdi治疗的婴儿中，有2倍的婴儿能够在没有支撑的情况下至少坐立5秒钟。接受Evrysdi治疗的婴儿在运动功能方面也有一系列的改善，通常由疾病进展引起的严重事件减少，如需要永久性通气或住院治疗，存活率提高。”
SMA男孩（图片来自：drpgx.com）
FIREFISH研究的主要终点是婴儿在12个月时能够在没有支撑的情况下至少坐立5秒钟的百分比。数据显示，在治疗12个月时，接受Evrysdi治疗的婴儿在没有支撑的情况下至少能坐5-30秒。24个月的数据显示，与第12个月相比持续改善：采用贝利婴幼儿发育量表第三版（BSID-III）大运动量表进行衡量，24个月时有61%（25/41）、12个月时有29%（12/41）能够在没有支撑的情况下坐至少5秒，24个月时有44%（18/41）、12个月时有17%（7/41）能够在没有支撑的情况下坐至少30秒。重要的是，接受Evrysdi治疗的婴儿在24个月时仍能保持口服喂养的能力（92%；35/38）。此外，探索性数据表明，吞咽能力维持相似（95%；36/38）。在疾病自然病程中，年龄超过12个月的1型SMA婴儿通常需要喂养支持。
治疗24个月后，93%的婴儿（38/41）存活。83%的婴儿（34/41）在24个月后存活并脱离永久性通气，与疾病自然病程相比表现改善。在12个月到24个月之间没有新的死亡病例。而如果不进行治疗，婴儿死亡或永久性通气的中位年龄为13.5个月。此外，与疾病自然病程相比，使用Evrysdi治疗的第二年住院人数较少，34%的婴儿（14/41）在24个月的治疗期间不需要住院。其他研究结果表明，Evrysdi在第24个月和第12个月继续改善根据Hammersmith婴儿神经学检查量表2（HINE-2）的指标，包括能够直立头部（63% vs 44%）、从仰卧转为俯卧（44% vs 10%）、支撑站立（15% vs 5%）和行走（4% vs 2%）。CHOP-INTEND总评分也持续改善，到第24个月达到40分以上的患者比例（76%；31/41）高于第12个月（56%；23/41）。在疾病的自然病程中，1型SMA患儿很少能达到40分的总分。
研究中，观察到的不良事件和严重不良事件与以前的研究一致。最常见的不良反应为上呼吸道感染（54%）、肺炎（46%）、发热（44%）、便秘（29%）、鼻咽炎（17%）、支气管炎（15%）、腹泻（15%）和鼻炎（12%）。在FIREFISH研究第2部分的第1个和第2个12个月期间，严重肺炎的发病率下降了大约3倍。最常见的严重不良事件是肺炎（39%）和呼吸窘迫（7%）。无药物相关不良事件导致退出或治疗中止。
罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“这些数据凸显了这种革命性药物对患有最严重SMA的婴儿的现实影响。例如，治疗24个月后，所有存活的婴儿都能吞咽，这有助于他们通过口服而不是通过饲管进食。这些结果增加了我们对这种首创的治疗方法如何延长1型SMA婴儿的寿命的理解，为他们的家庭提供了急需的希望。”
risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）
Evrysdi是一种口服液体，其活性药物成分risdiplam是一种运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。
作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了Evrysdi的临床开发。目前，在临床试验、同情使用和现实环境中，有3000多名患者接受了Evrysdi治疗。
作为SMA领域一项大规模、广泛、稳健临床试验项目的一部分，Evrysdi正在超过450人中进行研究。该项目涵盖了2个月大的婴儿到60岁的老年人，他们有不同的症状和运动功能，例如脊柱侧凸或关节挛缩，也包括先前接受过其他SMA疗法的患者。该药的临床试验人群旨在代表广泛的、现实世界中的SMA疾病人群，目的是确保所有适合的患者都能获得治疗。
当前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），评估Evrysdi治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。
Spinraza：全球首个SMA治疗药物，已在中国获批
SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。
2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。
2019年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。
在中国市场，Spinraza于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Roche’s Evrysdi continues to improve motor function and survival in babies with Type 1 Spinal Muscular Atrophy (SMA)
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