肺癌新药！基石药业普拉替尼(pralsetinib)治疗RET融合阳性晚期肺癌中国患者：总缓解率57%!
来源：本站原创 2021-01-29 02:49
pralsetinib已获美国FDA批准，是一种强效RET抑制剂，具有“不限癌种”潜力。
2021年01月29日/生物谷BIOON/--基石药业(CStone Pharmaceuticals)近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上以口头报告形式公布RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）在全球I/II期ARROW关键性研究中的中国患者的研究结果。结果显示，普拉替尼在既往接受过铂类化疗的晚期RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者中，具有优越和持久的临床抗肿瘤活性且耐受性和安全性良好。
普拉替尼是一种强效、选择性RET抑制剂，由基石药业合作伙伴Blueprint Medicines公司开发。2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines公司达成了独家合作和许可协议，获得普拉替尼在大中华地区，包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家开发和商业化权利。
值得一提的是，2020年7月，罗氏与Blueprint Medicines签署一项许可及合作协议，获得了在美国以外地区（不包括大中华区）合作开发和商业化口服RET抑制剂pralsetinib的独家权利。在美国，罗氏旗下基因泰克获得了pralsetinib的联合商业化权利，并平等分享利润。
普拉替尼是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，商品名为Gavreto。目前，该药已获美国FDA批准，用于治疗：（1）经FDA批准的检测方法检测证实为转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成年患者；（2）需要系统治疗的12岁及以上晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和儿童患者；（3）以及需要系统治疗且放射性碘（如适用）难治的12岁及以上晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者。普拉替尼未在美国获批用于其他适应症，并且，无论是在中国，或者其它地区的医疗监管机构，均未对普拉替尼的任何适应症做出批准决定。
ARROW研究（NCT03037385) 是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。数据显示，普拉替尼在多种晚期RET变异实体肿瘤（包括RET融合阳性NSCLC）中具有广泛和持久的抗肿瘤活性。
此次会上报告的结果显示，对于ARROW研究中既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC中国患者，普拉替尼(400mg每日一次)的疗效和安全性与此前报道的全球患者的数据一致。这也是首次在学术会议上公布普拉替尼用于治疗既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC中国患者的数据。
截至数据截止日期（2020年5月22日），共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者纳入了全球ARROW研究，并接受起始剂量为400 mg（每日一次）的普拉替尼治疗。所有患者都接受了至少一种铂类化疗方案，约一半(49%)的患者曾接受过>=3种系统治疗方案，32%的患者接受了>=3种化疗方案。肿瘤缓解通过盲态独立中心评审（BICR）采用《实体肿瘤反应评估标准》（RECIST）1.1版进行评估。
有效性：普拉替尼对含铂化疗后的RET融合阳性NSCLC表现出强大的临床活性：（1）在按照BICR判定的32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率(ORR) 为56%(95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例PR待确认。疾病控制率（DCR）为97%，其中1例不可评估。（2）18例确认缓解的患者中，至首次缓解的中位时间为1.9个月。（3）截至数据截止日，有89%（16/18）的确认缓解患者仍在接受治疗。（4）中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月的DOR率为83%。（5）无论RET融合基因型如何，均有缓解。
安全性：普拉替尼耐受性良好，安全性可控。研究中，普拉替尼耐受良好，未出现与普拉替尼相关的不良事件导致的终止治疗或死亡。
pralsetinib分子结构式（图片来源：aobious.com）
RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。
普拉替尼（pralsetinib）是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。
值得一提的是，礼来Retevmo（selpercatinib）是第一个被批准的RET抑制剂。该药由礼来旗下肿瘤学公司Loxo Oncology开发，于2020年5月获得美国FDA批准，用于治疗RET基因存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。
用药方面，Retevmo每日口服2次，可与或不与食物同服。Retevmo是第一个被批准专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。该药适用于治疗：（1）晚期或转移性NSCLC成人患者；（2）年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者；（3）年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。特别值得一提的是，高达50%的RET融合阳性NSCLC患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，Retevmo显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。（生物谷Bioon.com）
原文出处：基石药业、生物谷
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