多篇重要成果解读科学家们在人类肥胖研究领域取得的新成果！

全球肥胖率是人类面临的一个严重的公共卫生问题，近年来呈现显著上升趋势；预测到2035年，全球将有超过40亿人属于肥胖或超重，占全球人口的51%，肥胖率将由2020年的14%上升至2035年的24%。本文中，小编整理了多项重要研究成果，共同解读科学家们在人类肥胖研究领域取得的新成果，分享给大家！

【1】Diabetes Care：司美格鲁肽能减少超重、肥胖等血糖正常但心血管风险较高人群的心血管疾病事件发生率

doi：10.2337/dc24-0764

近日，一篇发表在国际杂志Diabetes Care上题为“Semaglutide and Cardiovascular Outcomes by Baseline HbA1c and Change in HbA1c in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in SELECT”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，对于超重、肥胖，尤其是那些已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病但非糖尿病患者的人群，无论其基线糖化血红蛋白（HbA1c）如何，药物司美格鲁肽(Semaglutide)都能减少其心血管疾病事件。

药物司美格鲁肽或能减少超重和肥胖患者主要心血管疾病事件的发生

图片来源：Diabetes Care (2024). DOI:10.2337/dc24-0764

这项研究中，研究人员将参与者（过重、肥胖、确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的非糖尿病患者）随机分为两组，一组接受每周2.4毫克的司美格鲁肽治疗，另一组则给予安慰剂，旨在纯粹评估司美格鲁肽对心血管健康的独立影响。

在纳入研究的17，604名参与者中，其基线HbA1c水平呈现多样化分布，分别低于5.7%、介于5.7%-6.0%以及6.0%-6.5%。研究结果显示，无论初始HbA1c水平如何，司美格鲁肽均展现出显著的心血管保护效应，能够有效降低首次主要心血管不良事件（MACE）的发生率，包括但不限于心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死及中风。值得一提的是，这种保护作用在全因死亡率方面表现尤为突出，而在HbA1c变化的不同亚组中，司美格鲁肽带来的益处同样一致。

【2】后牙缺失与中老年肥胖存在惊人联系？！Gerodontology：拥有至少21颗牙齿的中老年者要比牙齿数量较少的更有可能保持健康的体重

doi：10.1111/ger.12747

牙齿脱落缺失（tooth loss）在中老年人中很常见，其会影响食物的摄入和机体的体重情况。近日，一篇发表在国际杂志Gerodontology上题为“Dentition and weight status in community-dwelling older adults”的研究报告中，来自罗格斯卫生专业学院等机构的科学家们通过研究对1765名老年人的医疗记录进行分析后发现，相较于牙齿数量较少的老年人，拥有至少21颗牙齿的个体更可能维持健康体重。每丧失一颗牙齿，肥胖风险便悄然增长2%，而每缺失一对关键的后牙，这一概率更是攀升7%。

Rena Zelig博士指出，如果缺少功能性的牙齿，诸如生水果、长纤维蔬菜、牛肉等健康食物都变得非常难以摄入。其中一种可能性的解释就是，当人们（尤其是老年人）缺少牙齿且咀嚼困难时，就会开始吃更容易摄入且不太健康的食物，比如土豆泥、饼干或软面包，这些食品往往富含高热量、脂肪与糖分，成为体重增加的隐形推手。

牙医们建议，通过创新食物准备方式，如削皮、切割、烹饪或混合起来摄入可以使健康食品更易于入口，帮助患者克服咀嚼难题。例如，蔬菜可融入汤品或炖菜，水果则可制作成果汁或切碎混入酸奶中，既美味又营养。文章中，研究人员分析了从2016年至2022年间在罗格斯大学牙科医学院接受治疗的1765名年龄在65至89岁之间的成年人的数据，为准确评估牙齿数量与BMI（身体质量指数）的关系，他们运用统计方法，同时校正了年龄、性别和当前健康状况等可能影响BMI的因素。

【3】Immunology：科学家有望开发出新型化合物来抵御人类肥胖和炎性疾病

doi：10.1111/imm.13798

近年来，天然产品的修饰后衍生物产生了明显的治疗效益和商业上的成功，薄荷醇（menthol）作为一种在多种植物中发现的天然环状单萜醇（cyclic monoterpene alcohol），尤其是薄荷科家族成员，比如姜薄荷和绿薄荷。薄荷醇是如今糖果、口香糖和口腔护理产品中的常见组分。此外，薄荷醇还因其具有镇痛、抗炎性和抗癌效应而具有较高的药用价值。

近日，一篇发表在国际杂志Immunology上题为“The powerful potential of amino acid menthyl esters for anti‐inflammatory and anti‐obesity therapies”的研究报告中，来自东京理科大学等机构的科学家们开发并研究了缬氨酸（MV，valine）和异亮氨酸（MI，isoleucine）的薄荷基酯（menthyl esters），他们通过将两者结合生成创新结合物，为抗炎及抗肥胖治疗带来了突破性进展。研究者Arimura教授说道，植物中能促进人类健康的功能性组分一直让我很着迷，从天然材料中发现新分子启发了我们去开发这些薄荷醇的氨基酸衍生物。

图片来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13798

文章中，研究人员首先合成了六种侧链活性较低的氨基酸的薄荷醇，随后他们利用体外细胞系研究评估了这些酯类的特性，最终，研究人员在小鼠模型中模拟疾病状态，深入探究这些化合物在生理条件下的实际效果，通过评估受刺激的巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（Tnf）的转录水平，研究人员确定了MV（缬氨酸薄荷基酯）与MI（异亮氨酸薄荷基酯）显著抑制了TNF-α的转录水平，这两种化合物具有卓越的抗炎性能。

值得注意的是，MV和MI在抗炎性实验中的表现优于薄荷醇，而且RNA测序结果显示，参与炎性和免疫反应的18个基因也被有效抑制了。随后研究人员进一步研究了薄荷基酯的作用机制，他们发现，肝脏X受体（LXR，一种细胞内核受体）在抗炎性效应中扮演着重要角色，且与以往认知中薄荷醇主要通过冷感受器TRPM8发挥作用不同，MV和MI似乎激活LXR的路径是独立的，这一发现开辟了全新的作用通路。

【4】昼夜颠倒，慢性病风险飙升？JPR：科学家揭示夜班工作增加机体患糖尿病和肥胖症背后的分子机制

doi：10.1021/acs.jproteome.3c00418

因上夜班导致的昼夜节律失调与机体患慢性疾病的风险增加有关，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Proteome Research上题为“Molecular-Level Dysregulation of Insulin Pathways and Inflammatory Processes in Peripheral Blood Mononuclear Cells by Circadian Misalignment”的研究报告中，来自俄勒冈健康与科学大学等机构的科学家们通过研究发现，上几天夜班就会打乱与机体血糖调节、能量代谢和炎症相关的蛋白质节律，这些过程会影响机体慢性代谢性疾病的发展。相关研究结果或许能揭示为何夜班工作者更易于患上糖尿病、肥胖和其它代谢性疾病。

研究者Hans Van Dongen说道，我们大脑中有一些过程与主要的生物钟有关，这些过程会告诉我们白天是白天，黑夜是黑夜，而机体中的其它过程则会遵循机体其它部位所设定的节奏，告诉我们黑夜是白天，白天是黑夜。当机体内部的节律钟失调时，机体就会产生持久的压力，这或许就会对机体健康产生长期影响。尽管后期还需要更多的研究，但研究者认为，这项研究结果表明，这些被干扰的节律钟会在短短的三天内被观察到，这就表明早期干预从而预防糖尿病和肥胖是可能的，而相应的干预措施还能帮助降低机体患心脏病和中风的风险。

这项研究还包括了一项受控的实验室实验，志愿者被安排在模拟的夜班或白班中上班三天，在其最后一次换班后，研究人员让参与者在恒定的条件下保持24小时清醒（照明、温度、姿势和食物摄入等），旨在测定其机体内部的生物钟，其并不受到外部的影响。

【5】Cell Metabol：科学家识别出对治疗人类肥胖非常关键的新细胞

doi：10.1016/j.cmet.2024.04.017

理解脂肪组织是如何形成和发挥功能的对于解决肥胖和相关的代谢性疾病非常重要，然而，脂肪组织或者机体脂肪往往会根据其在机体中的位置而表现不同。以网膜（omentum）为例，其是悬挂在胃部像围裙一样大的脂肪组织，其会覆盖腹膜内的器官，比如胃和肠道，其不仅能储存脂肪，而且在机体免疫调节和组织再生过程中也扮演着重要角色。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“A human omentum-specific mesothelial-like stromal population inhibits adipogenesis through IGFBP2 secretion”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了对于治疗人类肥胖非常重要的新细胞。

科学家识别出对治疗人类肥胖非常关键的新细胞

图片来源：Cell Metabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.04.017

研究者表示，大网膜脂肪组织（Omental adipose tissue）与苹果型身材有关，当这种脂肪堆积明显扩大时就会出现这种体型，从而就会增加机体机体患代谢性疾病的风险，这种扩展并不是因为新脂肪细胞的形成（这一过程称之为脂肪生成，adipogenesis），而是主要通过现有细胞的扩展所致（这一过程称之为肥大，hypertrophy），这就会导致慢性炎症和胰岛素抵抗的发生。尽管会热量过剩，但网膜脂肪形成新脂肪细胞的能力有限，这或许与皮下脂肪形成了鲜明的对比，然而目前研究人员对此知之甚少。

【6】Sci Transl Med：科学家揭示抗精神病药物所诱导的机体肥胖背后的分子机制

doi：10.1126/scitranslmed.ade8460

尽管包括奥氮平（olanzapine）和利培酮（risperidone）等抗精神病药物在治疗人类精神疾病方面非常有效，但其经常与机体体重增加和糖尿病发生直接相关；即使在体重增加之前，在服用抗精神病药物的大多数患者机体中仍然能观察到循环瘦素浓度的快速上升，但迄今为止，高瘦素血症（hyperleptinemia）对机体体重增加和代谢恶化的影响尚未明确。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Hyperleptinemia contributes to antipsychotic drug–associated obesity and metabolic disorders”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，脂肪细胞中瘦素浓度的增加被认为是与抗精神病药物相关体重增加的原因，文章中，研究人员利用一种小鼠模型揭开了机体不必要代谢副作用背后的机制并测试了一种可能降低其作用的特殊抗体。

尽管抗精神病药物在治疗精神疾病方面非常有效，但诸如奥氮平和利培酮等处方药物会导致患者机体体重显著增加，在某些情况下还会导致糖尿病和肝病的发生；Philipp Scherer博士说道，体重的增加会影响大多数开始服用这些抗精神病药物的患者，这是这些干预措施被认为的一种公认的副作用，因此，很多人都会出现胰岛素抵抗和糖尿病，这项研究就表明，瘦素或许能作为这些负面代谢后果的关键驱动因素。

【7】JCI：脂肪组织中的一种特殊信号通路或能作为遏制人类肥胖和糖尿病的新方法

doi：10.1172/JCI160617

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Gβγ-SNAP25 exocytotic brake removal enhances insulin action， promotes adipocyte browning， and protects against diet-induced obesity”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过发现了一种潜在的新方法，其或能帮助遏制包括肥胖和糖尿病在内的人类多种代谢性疾病在全球范围内迅速上升的流行率。

文章中，研究人员重点研究了脂肪组织中的一种特殊的信号通路，其对于机体代谢的控制非常重要，如果调整合适的话，或许就能增强机体胰岛素的作用并阻断高脂肪饮食对肥胖的诱导效应。这篇文章的作者Heidi Hamm和Sheila Collins博士因对G蛋白和G蛋白偶联受体（GPCRs）的研究而全球知名。G蛋白由Gα和Gβγ两个亚单位组成，其是细胞内的分子开关，能负责翻译并传递GPCR信号，GPCR几乎存在于每一个细胞的细胞膜中，其是自然界中最常见的信号通路，目前市面上有三分之二的药物都能靶向作用GPCR。

此前研究人员揭示了抑制性G蛋白的Gβγ亚单位是如何阻断细胞内含有神经递质的囊泡与细胞膜的融合，并将其内容物溢出到神经细胞之间的细胞外空间（突触）中的；Gβγ能通过结合SNAP25来抑制这一过程（胞外分泌，exocytosis），而SNAP25则是SNARE复合体（是一种囊泡融合的关键调节子）中的三种蛋白中的一种。研究者发现，当SNAP25被改变时就无法再与Gβγ相结合了，随后囊泡融合的制动器就会被释放。

【8】J Functional Foods：基于椰子油的膳食补充剂或会诱导机体肥胖

doi：10.1016/j.jff.2023.105600

摄入饱和脂肪酸（SFA，saturated fatty acids，椰子油中的主要化合物）会促进胰岛素和瘦素的抵抗，且与机体炎症和肥胖发生相关。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Functional Foods上题为“Supplementation with CO induces lipogenesis in adipose tissue， leptin and insulin resistance in healthy Swiss mice”的研究报告中，来自巴西坎皮纳斯大学等机构的科学家们通过研究发现，当给小鼠口服额外的天然椰子油后，其就会表现出食物摄入量、体重增加、出现焦虑行为，以及中枢神经系统、脂肪组织和肝脏的炎症表现。

基于椰子油的膳食补充剂或会诱导机体肥胖

图片来源：Journal of Functional Foods (2023). DOI:10.1016/j.jff.2023.105600

研究者发现，小鼠机体中关键的代谢激素瘦素和胰岛素激活负责饱腹感和控制机体血糖水平的细胞机制的能力会受到损伤，而参与机体脂肪合成的生化机制则会受到刺激。研究者Marcio Alberto Torsoni博士说道，研究结果表明，尽管这一过程缓慢且无声，但长期服用椰子油补充剂会导致机体代谢的明显改变，并会促进机体肥胖及并发症的发生。过量摄入动物脂肪往往与机体患心血管疾病、肥胖和糖尿病风险增加有关，这种饮食的组分之一就是胆固醇，但这类脂肪还包含饱和脂肪酸，其能通过toll样受体4（TLR-4）来激活机体的炎性过程并会导致疾病的发生。

饱和脂肪酸能从植物等其它来源获得，比如，其在椰子油脂质中占到了90%的比例，尽管短链脂肪酸占了很大一部分比例，但其对机体却是有益的，因为其能帮助降低机体炎症，椰子油中的饱和脂肪酸足以激活机体的炎性通路并引起不同类型的细胞发生损伤。Torsoni说道，摄入椰子油作为日常饮食的一部分或食物补充剂，其在人群中的消费量大幅增加，但问题是，在大多数情况下，人们在摄入椰子油时并未得到营养学家的指导，而营养学家能根据个人的需要来调整每日所摄入的剂量。

【9】Nat Metabol：新发现！肥胖或会损伤机体大脑对营养物质的反应！

doi：10.1038/s42255-023-00816-9

啮齿类动物进食后传递到大脑中的营养信号能调节其进食行为，而对这些信号的反应受损或与病理性的进食行为和肥胖发生有关。近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Brain responses to nutrients are severely impaired and not reversed by weight loss in humans with obesity： a randomized crossover study”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究发现，大脑对特定营养物质的反应会在肥胖个体机体中减弱，且当个体减肥后这种反应并不会得到改善。

研究者Mireille Serlie说道，我们的研究结果表明，肥胖个体会出现长期的大脑适应机制，这或许会影响其机体的进食行为，他们发现，相比健康体重的个体而言，肥胖个体会在对食物摄取动机方面非常重要的大脑区域中释放减少的多巴胺，而多巴胺会参与机体对食物摄入的奖惩感。当在肥胖受试者胃部注入营养物质后，其大脑的活性反应就会降低，总的来讲，这些研究结果表明，对胃部和肠道中营养物质感知的营养信号会减少，这或许会对机体摄入食物产生深远的影响。

对食物的摄入依赖于大脑和多个器官之间复杂的代谢和神经信号的整合，包括肠道和血液中的营养信号等，这一网络会诱发机体的饥饿感和饱腹感，从而调节机体对食物的摄入以及寻找食物的动机；尽管研究人员在动物机体中对这些过程进行了越来越多地了解，包括在诸如肥胖等代谢性疾病的背景下，但他们对于其具体是如何在人类机体中发生的却知之甚少，部分原因是在临床设计实验装置从而阐明这些机制上或存在一定的困难。

【10】Sci Adv：科学家首次在原子水平上解析出人类线粒体解偶联蛋白1的分子结构 有望帮助开发治疗人类肥胖症的新型疗法

doi：10.1126/sciadv.adh4251

线粒体解偶联蛋白1（UCP1）能赋予哺乳动物机体棕色脂肪组织燃烧热量作为机体体温调节热量的特殊能力。当被脂肪酸激活时，UCP1就能催化质子穿过线粒体内膜发生泄漏，使得线粒体产生热量的过程发生短路，并绕过ATP的合成；相比之下，嘌呤核苷酸能结合并抑制UCP1，且会通过一种未被阐明的分子机制来调节质子的渗漏。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究在寻找治疗肥胖及其相关疾病（比如糖尿病）的疗法上取得了重要的发现。

科学家首次在原子水平上解析出人类线粒体解偶联蛋白1的分子结构 有望帮助开发治疗人类肥胖症的新型疗法

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adh4251

文章中，研究人员首次揭示了UCP1蛋白的分子结构，该蛋白能促进机体棕色脂肪以热量的形式燃烧卡路里，而传统的白色脂肪则会储存卡路里。研究人员发现了关键的分子细节，其或能帮助开发出新型疗法，从而人为地激活UCP1来燃烧掉来自脂肪和糖类的多余热量，而这有望有一天帮助抵御人类肥胖和诸如糖尿病等相关疾病。Paul Crichton博士说道，除了我们都熟悉的传统白色脂肪外，我们还能开发棕色脂肪，其是机体的有益脂肪，能分解血糖和脂肪分子从而产热，并帮助维持机体的体温。

机体大部分的脂肪都是白色脂肪，其能储存能量，过多的白色脂肪则会导致机体肥胖；UCP1是一种关键蛋白，能促使专门的棕色脂肪将卡路里转化为热量。我们都知道，哺乳动物能开启棕色脂肪中的UCP1活性从而抵御寒冷并保持体温，尤其是在新生儿中，其并不能通过打颤来取暖。棕色脂肪在人类机体中有所不同，其与人群的瘦弱程度相关，而且目前科学家们非常感兴趣研究如何增加机体的棕色脂肪并治疗性地激活UCP1，并作为一种治疗机体肥胖的潜在手段。（生物谷Bioon.com）

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