JCI：脂肪组织中的一种特殊信号通路或能作为遏制人类肥胖和糖尿病的新方法

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Gβγ-SNAP25 exocytotic brake removal enhances insulin action, promotes adipocyte browning, and protects against diet-induced obesity”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过发现了一种潜在的新方法，其或能帮助遏制包括肥胖和糖尿病在内的人类多种代谢性疾病在全球范围内迅速上升的流行率。

文章中，研究人员重点研究了脂肪组织中的一种特殊的信号通路，其对于机体代谢的控制非常重要，如果调整合适的话，或许就能增强机体胰岛素的作用并阻断高脂肪饮食对肥胖的诱导效应。这篇文章的作者Heidi Hamm和Sheila Collins博士因对G蛋白和G蛋白偶联受体（GPCRs）的研究而全球知名。G蛋白由Gα和Gβγ两个亚单位组成，其是细胞内的分子开关，能负责翻译并传递GPCR信号，GPCR几乎存在于每一个细胞的细胞膜中，其是自然界中最常见的信号通路，目前市面上有三分之二的药物都能靶向作用GPCR。

此前研究人员揭示了抑制性G蛋白的Gβγ亚单位是如何阻断细胞内含有神经递质的囊泡与细胞膜的融合，并将其内容物溢出到神经细胞之间的细胞外空间（突触）中的；Gβγ能通过结合SNAP25来抑制这一过程（胞外分泌，exocytosis），而SNAP25则是SNARE复合体（是一种囊泡融合的关键调节子）中的三种蛋白中的一种。研究者发现，当SNAP25被改变时就无法再与Gβγ相结合了，随后囊泡融合的制动器就会被释放。

脂肪组织中的一种特殊信号通路或能作为遏制人类肥胖和糖尿病的新方法。

图片来源：Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI160617

这项研究中，研究人员在脂肪细胞中识别出了多种信号通路，其对于机体的血糖控制、能量平衡（消耗的卡路里和燃烧的卡路里）和体温调节（维持稳定的体内温度）非常重要。研究人员假设，Gβγ-SNARE之间的相互作用能阻断囊泡融合以及去甲肾上腺素（norepinephrine）的释放，这反过来就会损伤胰岛素激发机体组织摄取葡萄糖的能力，从而就会导致肥胖和2型糖尿病特有的代谢异常。研究人员调查了相比携带正常蛋白质的小鼠而言，高脂肪饮食对携带被改变的SNAP25蛋白质的小鼠所产生的影响。携带正常SNAP25的小鼠在高脂肪饮食中的体重会快速增加，而携带被改变蛋白质的小鼠则会对体重增加“明显抵抗”，SNAP25被改变的小鼠机体的去甲肾上腺素的释放也会被放大，且食欲下降，机体的血糖也控制地更好了，这或许就表明其机体中的胰岛素的敏感性提高了。

这一研究发现进一步证明了，Gβγ和SNARE之间的相互作用是机体中枢神经系统和自主神经系统神经元胞外分泌（exocytosis）的负向调节子，而自主神经系统神经元能调节包括能量平衡、胰岛素分泌和体温调节在内的非自主生理学功能。研究者指出，鉴于目前食物摄入和胰岛素作用的广泛改善，开发能靶向作用Gβγ-SNARE相互作用的药物或许是一种能直接针对GPCRs自身的一种有趣的替代手段。

综上，本文研究结果表明，Gβγ-SNARE的相互作用代表了一种特殊的细胞机制，其或许值得进一步研究探索，并作为能抵御机体代谢性疾病的另一种途径。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ryan P. Ceddia,Zack Zurawski,Analisa Thompson Gray, et al. Gβγ-SNAP25 exocytotic brake removal enhances insulin action, promotes adipocyte browning, and protects against diet-induced obesity, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI160617