3月24日世界防治结核病日 解读近年来结核病领域重磅级研究成果！

3月24日是第25个世界防治结核病日，今年我国防治结核病日的宣传主题是“携手抗疫防痨、守护健康呼吸”，那么近年来科学家们在结核病研究领域都有哪些重磅级研究成果呢？本文中，小编对相关研究报道进行整理，分享给大家！

图片来源：GroundUp

【1】Science子刊：新型分类测试方法可快速、超灵敏、低成本地检测活动性结核病

doi：10.1126/scitranslmed.aaw8287

全世界有超过1000万人患有活动性结核病（active tuberculosis， ATB），每年死于这种疾病的人数超过100万人。大多数患者生活在资源匮乏的国家，在那里，对ATB的诊断尤其具有挑战性---新的测试需要昂贵的实验室设备，而这些设备通常是不可获得的。此外，采集痰样本并进行培养的历史标准很慢，而且通常不够灵敏，无法正确识别ATB，这意味着许多需要治疗的患者直到为时已晚才被发现。

如今，在一项新的研究中，来自美国威斯生物启发工程研究所等机构的研究人员开发出了一种快速、超灵敏、多重、基于血液的结核病（TB）分类测试（triage test）方法，该方法分析血液样本中四种蛋白和一种抗TB抗体的联合水平“特征（signature）”，以识别可能患有ATB并需要先进的诊断和治疗的患者。它可以被配置成现场即时测试（POCT），只需花费2美元就能在30分钟内得出结果，从而降低了在资源匮乏地区的护理障碍，并有可能挽救数百万人的生命，相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

【2】Nature：大规模实验揭示出全新类型的抗结核病抑制剂

doi：10.1038/s41586-019-1315-z

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员发现一组新型的化学抑制剂能够杀死导致结核病（TB）的细菌，即结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。重要的是，这些化合物靶向之前未被探究过的分子靶标，这就为开发对于解决世界范围内结核病耐药性问题迫切需要的全新抗生素开辟了一条潜在的道路，相关研究结果发表在Nature期刊上。

这些新的化学物发现源自一种创新的称为PROSPECT的高通量药物方法，它能够发现常规方法经常错过的有希望的候选药物。重要的是，这种新的策略也对潜在药物的工作机理提供了关键的早期见解，比如它们是以模拟现存抗TB药物的方式靶向分子靶标，还是它们代表着进入微生物生化领域的新途径？

【3】PLoS Pathog：科学家阐明结核病感染期间机体有害白细胞产生的分子机制

doi：10.1371/journal.ppat.1007223

近日，来自罗格斯大学医学院的研究人员通过研究阐明了结核病感染期间机体有害白细胞形成的分子机制，相关研究刊登于国际杂志PLoS Pathogens，该研究或为研究人员寻找开发新型疗法的靶点提供了新的思路和希望。

泡沫细胞（foam cells）是一类俗称为巨噬细胞的白细胞，其能够积累脂类，这些细胞常常会诱发一些不适合的免疫反应，比如慢性炎症或多种疾病中的组织损伤等，科学家们经常在动脉粥样硬化或动脉硬化的背景下对泡沫细胞的形成进行研究，在动脉粥样硬化期间，巨噬细胞会通过积累胆固醇来形成泡沫细胞，但研究人员并不清楚在结核病慢性感染期间这些细胞是如何形成的。

【4】Cell：好狡猾！结核菌产生一种触发咳嗽的分子来促进自身传播

doi：10.1016/j.cell.2020.02.026

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学的研究人员发现作为一种引起致命性肺部疾病的细菌，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）似乎通过产生一种触发咳嗽的分子来促进自身传播。这一发现可能导致人们开发出阻止结核病扩散的新方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

人们自古以来就知道咳嗽是结核病的一种主要症状，咳嗽使得这种疾病在人与人之间传播。但是研究者目前尚不清楚结核病相关咳嗽的病因，一种流行的假设是，咳嗽是由感染引起的肺部刺激和炎症触发的，但这一点尚未得到确切证实。研究者表示，他们推测作为一种引起结核病的细菌，结核分枝杆菌本身可能产生一种触发气道中神经的物质，它引起结核病患者咳嗽，从而允许这种疾病传播。

【5】Nature：鉴别出结核分枝杆菌抑制宿主机体免疫力的新型分子机制

doi：10.1038/s41586-019-1915-7

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”的研究报告中，来自中国同济大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，宿主介导的分支杆菌蛋白泛素化或能抑制机体免疫力。结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是一种胞内致病菌，其能利用多种策略来干扰宿主免疫分子的信号传递功能；目前研究人员发现，多种致病菌都能利用宿主自身的泛素化系统促进发病，但研究人员并不清楚相同的系统是否会调节结核分枝杆菌蛋白的泛素化。

这项研究中，研究人员报道了一种宿主机体中名为E3泛素连接酶ANAPC2，其是一种细胞分裂后期促进复合物/细胞周期体的核心亚基，能够与分枝杆菌蛋白Rv0222相互作用并促进赖氨酸-11连接的泛素链吸附到Rv0222的赖氨酸76位置处，从而抑制机体促炎性细胞因子的表达。通过短链发夹RNA来抑制ANAPC2的功能或许就能移除Rv0222对促炎性反应的抑制效应。

图片来源：eLife

【6】Nature：静脉注射可显著提高结核疫苗的功效

doi：10.1038/s41586-019-1817-8

在全球范围内，尽管绝大多数人都接种了疫苗，但死于结核病的人数仍超过其他任何传染病。卡介苗（Bacille Calmette-Guérin， BCG）是唯一商业可用的人类结核病疫苗（TB疫苗），它是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗。卡介苗已有100多年的历史，是世界上使用最广泛的疫苗之一，但它的功效差异很大。

鉴于猴子极易感染结核杆菌（TB），在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）和匹兹堡大学医学院的研究人员以猴子作为研究对象，发现静脉注射TB疫苗可高度保护猴子免受结核杆菌感染，相比之下，作为现行标准的给送途径，将TB疫苗直接注射到皮肤中提供很小的保护作用，这一发现表明仅改变TB疫苗的给送方式就可能显著地增强它的保护能力，相关研究结果发表在Nature期刊上。

研究者表示，效果是非常显著的。相比于标准的通过皮肤注射给送TB疫苗的猴子，我们发现在通过静脉注射给送TB疫苗的猴子的肺部中，细菌负担减少了10万倍，而且在10只接受静脉注射的猴子中，有9只猴子的肺部没有炎症。

【7】Science：揭示免疫系统靶向维生素B12途径来中和结核杆菌机制

doi：10.1126/science.aay0934

全世界有将近18亿人感染了结核分枝杆菌（Mtb），这是一种常见且偶而致命的细菌，它每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类进化了数千年，为了自身的利益，想出了从人类宿主那里抢夺营养物质的方法。人类也有同样复杂的反击方式。在一项新的研究中，来自美国密歇根大学和哈佛大学的研究人员发现了一种特定的机制：免疫系统利用一种称为衣康酸（itaconate）的“武器”靶向结核分枝杆菌，相关研究结果发表在Science期刊上。

人们直到最近才发现当受到攻击时，免疫系统会大量产生衣康酸。到目前为止，衣康酸如何让这种致病性细菌缴械投降在某种程度上仍然是一个谜。结核分枝杆菌隐藏在人体免疫细胞内，利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中，这种细菌会产生一种称为丙酸（propionate）的有毒中间体，它必须清除这种物质。

【8】Nature： 新研究揭示结核杆菌分泌系统三维结构

doi：10.1038/s41586-019-1633-1

结核病是一种感染率极高的肺部传染性疾病，通常通过气溶胶传播。根据世界卫生组织（WHO）的估计，全世界每年有170万人死于这种类型的感染。此外，世界人口的四分之一携带至少一种结核病病原菌，虽然长期处于无症状的“休眠”状态，但最终可能会爆发。结核分枝杆菌是结核病的主要致病菌，它通过VII型分泌系统（由驻留在细胞膜中的蛋白质组成的复合体）分泌大量效应蛋白。效应蛋白专门用于抵抗宿主免疫防御，以确保细菌在宿主中存活。然而，目前科学家们对这些分泌系统的运作机制仍然知之甚少。

近日，和西班牙癌症研究中心CNIO的科学家现在已经成功地解析了这些纳米机器的分子结构，相关结果发表在Nature杂志上；在过去五年中，研究人员一直致力于制备可用于冷冻电子显微镜观测的蛋白样品。之后，通过与马德里的Oscar Llorca研究小组合作，使用复杂的数据处理策略计算了蛋白质复合物的三维图，并最终创建该复合体的分子结构模型，从中研究人员能够发现传输孔形成的关键因素，并找到将化学能转化为动能从而驱动效应蛋白传输的机制。

【9】Nature：免疫细胞在结核杆菌感染过程中的作用

doi：10.1038/s41586-019-1276-2

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中，研究人员发现，一类称为先天性淋巴细胞（ILCs）的免疫细胞介导了人体对结核病（TB）的早期防御。提高这种反应可能为开发针对结核病的治疗和疫苗提供了一种新方法。仅在过去十年中，科学家们发现ILC可以针对病原体启动快速，非特异性反应，并且还针对特定病原体产生保护性免疫应答。在这项研究中，研究人员观察到，在感染结核分枝杆菌（Mtb）的人中，一部分ILC从血液转移到肺部。

调查人员还在几种动物模型中追踪了ILC的活动。在具有完整免疫系统的小鼠中，ILC聚集于感染的肺组织并使用信使分子来募集巨噬细胞，以形成小区域的炎症反应，以抑制感染。然而，没有功能性ILC的小鼠肺组织中的巨噬细胞水平低，对结核病的免疫控制能力差。人类和动物数据使调查人员得出结论，ILC在结核免疫中发挥着早期，关键和以前未被重视的作用。

【10】Cell：揭示衣霉素产生毒性机制，并开发出一类有前景的抗结核菌药物

doi：10.1016/j.cell.2018.10.037

结核病（tuberculosis， TB）是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的疾病，每年导致全球大约130万人死亡。绝大多数死亡病例发生在发展中国家，在那里，卫生条件差和很难获得医疗服务使得这种问题更加严重。抗生素耐药性正成为结核病的一个重要问题，这是因为许多致病性菌株对一系列可用的药物产生耐药性，而且其中的一些菌株对所有的这些抗生素药物产生耐药性。

衣霉素（Tunicamycin）是几种细菌类型产生的一种抗生素，但是它并不适用于人类中，这是因为它对动物细胞也是有毒性的。在一项新的研究中，来自英国牛津大学等研究机构的研究人员研究了衣霉素毒性形成机制，发现它作用于基因DPAGT1，这个基因负责产生一种参与糖蛋白生物合成的酶，相关研究结果近期发表在Cell期刊上。（生物谷Bioon.com）

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