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Nature:大规模实验揭示出全新类型的抗结核病抑制剂

来源:本站原创 2019-06-25 16:36

2019年6月25日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员发现一组新型的化学抑制剂能够杀死导致结核病(TB)的细菌,即结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。重要的是,这些化合物靶向之前未被探究过的分子靶标,这就为开发对于解决世界范围内结核病耐药性问题迫切需要的全新抗生素开辟了一条潜在的道路。相关研究结果于2019年6月19日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Large-scale chemical–genetics yields new M. tuberculosis inhibitor classes”。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1315-z。

这些新的化学物发现源自一种创新的称为PROSPECT的高通量药物方法,它能够发现常规方法经常错过的有希望的候选药物。重要的是,这种新的策略也对潜在药物的工作机理提供了关键的早期见解,比如它们是以模拟现存抗TB药物的方式靶向分子靶标,还是它们代表着进入微生物生化领域的新途径?

论文通讯作者、布罗德研究所核心成员Deborah Hung说道,“抗生素耐药性的上升趋势是一种紧急的全球健康威胁,尤其是结核病。通过PROSPECT,我们鉴定出数十种具有抗TB效力的化合物,这些化合物作用于多种分子靶标,但是如果我们使用标准的发现方法,它们中的许多化合物都不会被发现。”

根据世界卫生组织(WHO)的数据,抗生素耐药性是全球最严重的健康威胁之一。对于结核病来说,问题尤为严重。作为世界上最主要的成年人传染病杀手,结核分枝杆菌有着可怕的影响:2017年,约1000万人出现了活动性感染,约160万人死亡。目前的结核病治疗必须在几个月内进行,有时不能完全根除罪魁祸首细菌。这些缺点促进了这种疾病的耐药性形式出现,如今这种疾病现在正在世界许多地方蔓延。

Hung说,“为了抵消这一令人担忧的趋势,我们需要确保抗结核药物的临床管道足够满,并且包括以不同于旧有药物的作用方式的候选药物。”

为了满足这些需要,Hung和她的同事们(包括论文第一作者Eachan Johnson)开发出PROSPECT(PRimary screening Of Strains to Prioritize Expanded Chemistry and Targets)方法,这种方法依赖于一组独特的结核菌株,这些菌株通过对结核分枝杆菌的数百个必需基因(没有这些基因,这种细菌就无法生存)中的每一个进行分子削弱(但不是完全失去功能),从而有意地对药物治疗敏感。这些所谓的亚效菌株(hypomorphic strains)每个都有一个独特的分子条形码,这样就可以将它们汇集在一起分析,然后彼此区别开来。对这些总共450多种的菌株进行改造是一项重大的努力,涉及来自几个研究机构的合作者:威尔康奈尔医学院的Sabine Ehrt和Dirk Schnapinger,哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的Eric Rubin和马萨诸塞大学医学院的Christopher Sassetti。

随后,Johnson和他的同事们将这些汇集的菌株作为大规模药物筛选工作---包括总共150种亚效菌株和5万多种化合物,寻找杀死这些功能减弱的结核分枝杆菌但让正常的结核分枝杆菌毫发无损的化学物---的基础。

在系统性地分析了所取得的结果数据---本质上就是上百万种在不同的化学物和必需基因之间的成对相互作用---后,这些研究人员发现了数百种具有以前未知的抗结核病活性的化合物。在这篇论文中,他们将初始的分析集中在一个包含45种化合物的化学物亚群上。对于最具潜力的化学物,他们致力于优化这些化学物的分子结构,以便让这些化合物即使对正常的、不易受攻击的细菌也能致命。

Johnson说:“PROSPECT方法的真正美妙之处在于它能够快速发现10倍多的具有抗结核病效果的化合物---常规药物筛选方法可能会被忽略的候选药物。它还允许我们确定这些化合物的作用机制,这样我们不仅能够根据它们杀死细菌的能力,而且还可以根据它们在分子水平上的运作方式来确定它们的优先级。”

从这项研究中产生的化合物涵盖了一系列的分子靶标,包括一些之前被鉴定出的靶标。这些靶标包括参与DNA复制和转录等基本细胞过程的酶、其他参与关键营养物产生的靶标以及细菌坚硬的外壳。

但也许最令人吃惊的发现是一组靶向EfpA基因的化合物,其中这个基因编码的蛋白被认为是一种分子泵,将细菌内的物质排出到环境中。之前没有发现可以中和这种泵的药物或候选药物,这就强调了这些研究人员开发出的这种方法的新颖性。

Johnson、Hung及其同事们正在努力进一步优化这些靶向EfpA的新型化合物,对它们进行化学修饰,使得它们具有更多类似药物的特性,目标就是在动物模型中推进早期临床前测试,最终就是在人体中开展 临床试验。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Reinvigorating the clinical drug pipeline for TB

Johnson EO et al. Large-scale chemical-genetics yields new M. tuberculosis inhibitor classes. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1315-z.


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