脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药物！罗氏剪接修饰剂risdiplam治疗1型SMA关键临床研究获得成功！
来源：本站原创 2020-01-24 11:19
2020年01月24日讯 /生物谷BIOON/ --瑞士制药巨头罗氏（Roche）近日公布了评估risdiplam治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿的关键性FIREFISH研究（NCT02913482）第二部分的阳性结果。risdiplam是一种运动神经元生存基因2（SMN2）剪接修饰剂，目前正开发用于所有类型（1型、2型、3型）SMA的治疗。FIREFI
2020年01月24日讯 /生物谷BIOON/ --瑞士制药巨头罗氏（Roche）近日公布了评估risdiplam治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿的关键性FIREFISH研究（NCT02913482）第二部分的阳性结果。risdiplam是一种运动神经元生存基因2（SMN2）剪接修饰剂，开发用于所有类型（1型、2型、3型）SMA的治疗。目前，该药正在接受美国FDA的优先审查，该机构将在今年5月做出审查决定。如果获得批准，risdiplam将成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。
作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了risdiplam的临床开发项目。如果获得批准，罗氏将负责risdiplam在美国的商业化。
FIREFISH是一项开放标签、多中心II/III期研究，正在评估risdiplam治疗1-7个月1型SMA婴儿的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和疗效。该研究包括两部分，探索性剂量发现部分（第一部分，n=21）和验证性部分（第二部分，n=41）。在第二部分中，患者将在第一部分选择的剂量下口服risdiplam治疗24个月，主要结果指标是治疗12个月后，婴儿无支撑坐立至少5秒钟的比例，通过贝利婴幼儿发育量表-第三版（BSID-III）的总运动量表进行评估。
结果显示，该研究达到了主要终点：risdiplam治疗1型SMA婴儿显示出具有统计学意义和医学意义的运动里程碑改善。该研究中，risdiplam的安全性与其已知的安全概况一致，没有发现新的安全信号。
来自该研究的数据将在即将召开的医学会议上公布。迄今为止，在所有研究中，已有400多例患者接受了risdiplam治疗，在任何一项研究中都没有发生导致停药的治疗相关的安全性发现。
罗氏首席医疗官、全球产品开发主管、医学博士Levi Garraway表示：“这项大规模的全球试验证实了risdiplam在晚期和难治人群中的疗效，包括许多在开始治疗前疾病已经明显进展的婴儿。我们对这些结果感到非常鼓舞，我们期待着与监管机构分享这些结果。我们也感谢整个SMA社区的持续合作。”
risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）
risdiplam是一种口服液体、运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。risdiplam有望成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。
2019年11月，美国FDA受理了risdiplam治疗SMA的新药申请（NDA）并授予了优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年5月24日。之前，FDA已授予risdiplam孤儿药资格和快速通道资格。risdiplam是一种口服液体制剂，如果获得批准，该药将成为第一种在家为SMA患者提供的药物。
risdiplam NDA中包含了来自关键性FIREFISH研究和SUNFISH研究的剂量发现第一部分的12个月数据，以及来自SUNFISH研究验证性第二部分的数据。
SUNFISH是一项两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床试验，在2型或3型SMA儿童和年轻成人（2-25岁）患者中开展。第一部分确定了验证性第二部分的剂量，探索性终点是评估疗效。第二部分是一项大型安慰剂对照试验，评估risdiplam治疗2型或3型SMA患者。2019年11月公布的第二部分数据显示，研究达到了运动功能测量32（MFM-32）量表评分相对基线变化的主要终点：治疗一年后，与安慰剂组相比，risdiplam治疗患者运动功能表现出显著改善。
除了NDA中纳入的研究之外，risdiplam正在一项广泛的SMA临床试验项目中进行研究，入组患者涵盖新生儿至60岁老人，也包括先前接受过SMA疗法的患者。目前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），评估risdiplam治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。
SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。
2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。
2019年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。
在中国市场，Spinraza于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。（生物谷Bioon.com）
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