肿瘤代谢领域研究新进展！

本文中，小编整理了近期科学家们在肿瘤代谢领域取得的重要研究成果，分享给大家！

【1】Nature：科学家成功揭示癌症的代谢成瘾特性

doi：10.1038/s41586-019-1150-2

癌变的肿瘤往往根据其组织来源来进行分类，然而近年来人类基因组测序和DNA测序技术的发展开创了精准肿瘤学的新时代，患者会接受定制化的疗法，旨在针对其机体肿瘤内特定的突变来进行癌症治疗。这种新型疗法往往会取得一些重要的成功，但是最近很多癌症研究者开始怀疑患者体内癌症的发生可能会影响特定突变的表现，而这在确定患者对靶向性疗法产生反应上或许起着重要的作用，目前研究人员并不清楚组织环境塑造肿瘤遗传组成的方式。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究描述了一类新型规则，其能帮助预测组织起源影响肿瘤遗传组成的关键方面，或具有潜在重要的治疗价值。文章中，研究者对一类名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的分子进行了研究，NAD是许多细胞反应需要的关键共因子，包括能量代谢、表观遗传学调节和DNA损伤反应等，研究人员阐明了细胞制造NAD的方式，其对于癌症治疗具有重要影响。

【2】Nat Med：蛋氨酸是肿瘤起始细胞的代谢依赖

doi：10.1038/s41591-019-0423-5

了解细胞代谢对开发针对癌症代谢途径的新疗法具有巨大的潜力。与正常组织相比，块状肿瘤细胞的代谢途径发生了改变。然而，肿瘤内的癌细胞是异质性的，肿瘤起始细胞(TICs)是重要的治疗靶点，但是其代谢特征尚未明确。

为了了解它们的代谢变化，来自新加坡科学、技术和研究局基因组研究所、南洋理工大学、新加坡国立大学的研究人员对TICs进行了代谢组学和代谢物追踪分析，结果显示，TICs具有高水平的蛋氨酸循环活性和转甲基化率，这是由MAT2A驱动的。研究人员发现高蛋氨酸循环活性导致蛋氨酸消耗远远超过其再生，导致对外源性蛋氨酸成瘾，通过使用药物抑制蛋氨酸循环（即使是短暂的），研究人员发现可以削弱这些细胞的肿瘤启动能力。

【3】Nat Methods：利用生物荧光实时观测癌细胞代谢

doi：10.1038/s41592-019-0421-z

近日，来自国外的研究人员通过研究发明了一种通过使生物发光手段，实时量化癌症的葡萄糖代谢的方法，这种新型光探针不具有放射性，因此可用于生物体，如携带肿瘤细胞的小鼠，相关研究结果发表在Nature Methods杂志上。

在该研究中，作者首先取一只带有荧光素酶标记的小鼠。表达荧光素酶的肿瘤是通过从患者体内取出癌性肿瘤样品制成的，并用荧光素酶（一种产生生物发光的氧化酶）对其进行化学标记。这些标记的细胞在小鼠中生长，以了解癌症的基本生物学和有效的癌症治疗的发展。

【4】Nat Metabol：生存期延长7倍！氨基酸代谢或是白血病致命弱点！

doi：10.1038/s42255-019-0039-6

和健康细胞相比，肿瘤细胞消耗糖的速度更快，但是它们也很需要氨基酸，这是构成蛋白质及其他生物大分子的基本元件。埃默里大学Winship癌症研究所的研究人员发现了一种新方式可以选择性抑制白血病细胞的生长，相关研究结果于近日发表在Nature Metabolism杂志上。

由Cheng-Kui Qu博士领导的研究团队发现了转运酶ASCT2（负责将氨基酸转运进入细胞）是一个抗癌靶标，清除编码这个蛋白的基因可以显著延长患白血病(AML/急性髓系白血病)的小鼠的生存期（从45天延长到超过300天）。研究者表示，“迄今为止，还没有研究发现可以利用氨基酸代谢通路上的治疗靶点来特异性杀伤癌细胞，同时不影响正常细胞。对白血病而言，这是一个极具潜力的治疗靶点。ASCT2对于正常血液细胞发育而言是可有可无的，但是白血病细胞的发育和进展需要这个蛋白质。

【5】Cell：细胞外基质通过调节糖代谢影响癌症转移

doi：10.1016/j.cell.2018.08.017

来自UCLA的研究人员通过研究发现，细胞外基质可以通过调节细胞的糖消耗来控制细胞在体内的运动，细胞外基质是指细胞周围有蛋白质和碳水化合物组成的致密网状结构。这项研究发现细胞外基质单一成分的急剧改变会促进细胞代谢和迁移发生快速的变化。考虑到葡萄糖代谢在癌细胞生长和迁移过程中的重要性，科学家们已经对葡萄糖代谢如何受到内部和外界刺激做出反应进行了深入的研究，但还是少有研究关注代谢和细胞外基质中特殊成分改变的关系，而细胞外基质成分的改变在正常发育和疾病进展过程中都有发生。

通过分析病人的乳腺癌组织以及乳腺癌细胞系中影响葡萄糖代谢的基因，研究人员有了惊人的发现：与葡萄糖高速代谢紧密相关的基因中有一个是细胞外基质核心成分透明酸质的受体。由于这个受体将细胞与细胞外基质中的透明酸质联系在一起，因此这项研究表明细胞外基质的成分或者结构的变化也许会影响代谢。研究人员通过调节细胞周围的透明酸质水平并测量细胞随后的葡萄糖代谢水平来验证了他们的猜想。

【6】Nature：清华大学江鹏课题组揭示癌细胞通过p53调节氨代谢机制

doi：10.1038/s41586-019-0996-7

癌细胞表现出改变的和通常增加的代谢过程来满足它们的较高的生物能量需求。在这些条件下，氨是伴随着代谢加工的增加而产生的。然而，人们尚不清楚肿瘤细胞如何处理过量的氨以及氨的累积可能导致的结果。

在一项新的研究中，中国清华大学生命学院的江鹏（Peng Jiang）课题组报道了作为人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因，p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过对基因CPS1、OTC和ARG1进行转录下调，p53在体外和体内抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，从而抑制肿瘤生长。反过来，这些基因的下调通过MDM2介导的机制来激活p53，相关研究结果发表在Nature期刊上。

【7】Cell：重磅！干扰氮代谢过程或会促进癌症发生

doi：10.1016/j.cell.2018.07.019

氮（Nitrogen）是人体所有蛋白质、RNA和DNA的基本组成部分，因此，癌变的肿瘤对氮的需求也非常贪婪，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自魏茨曼科学研究学院和美国国立癌症研究所的科学家们通过研究发现，在很多癌症中，癌症患者机体中的氮代谢都被改变了，其能在体液中产生一种可检测到的变化，并且导致癌症组织中出现新的突变，相关研究或能帮助研究人员开发出新方法来对癌症进行早期检测，并且有效预测患者接受免疫疗法的成功率。

当机体利用氮时，这些氮来自于肝脏中一系列生化反应所产生的含氮废物（尿素），该过程称之为尿素循环，由于这种循环过程，机体的尿素会被排出到血液中，随后通过尿液被排出体外。此前研究中，研究者Ayelet Erez发现，在很多癌变肿瘤中，尿素循环中的一种特殊酶类会处于失活状态，从而就会增加氮的利用用来合成嘧啶，进而支持癌细胞RNA和DNA的合成以及癌症的进展。

【8】Cancer Res：靶向乳腺肿瘤代谢弱点 提高治疗效率

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3696

ShcA接头蛋白负责转导受体酪氨酸激酶下游的癌基因信号。ShcA信号途径如何在乳腺肿瘤中参与癌症发生和发展仍然没有得到深入研究。最近来自加拿大戴维斯夫人医学研究所的研究人员发现ShcA信号途径能够与线粒体代谢核心调控因子PGC-1α共同促进乳腺癌细胞对葡萄糖的利用。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

在这项研究中，研究人员发现乳腺肿瘤利用ShcA信号途径增加它们的代谢。ShcA信号能够通过糖酵解和氧化磷酸化增强葡萄糖代谢，导致乳腺癌细胞特别依赖葡萄糖。ShcA信号同时可以诱导线粒体代谢的核心调控因子PGC-1α，增加乳腺癌细胞的代谢速率和代谢的灵活性。借助ShcA信号的乳腺肿瘤极为依赖PGC-1α来支持它们的代谢速率。敲除PGC-1α能够显著延缓小鼠模型体内的乳腺肿瘤发生，表明PGC-1α在肿瘤发生过程中的关键作用。

【9】JBC：我国科学家阐明癌症代谢过程中葡萄糖和脂质调节之间的新型关系

doi：10.1074/jbc.RA117.000100

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Biological Chemistry上的研究报告中，来自中国上海交通大学和阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员通过研究鉴别出了一种特殊酶类，其或能帮助癌细胞制造其快速增殖所需的“基本原材料”，抑制该酶类的活性或能作为一种减缓癌症生长的新型策略，相关研究或能帮助研究人员开发出治疗癌症的新型疗法。

当健康细胞摄入较多的脂肪酸和胆固醇时，它们就需要从血液中构建细胞膜，而癌细胞却无法通过这条路线来运输它们所需要的“建筑材料”；癌细胞却可以频繁提高这些酶类的活性，这些酶类主要参与对细胞脂质的合成。其中一种家族酶类就是甾醇调节因子结合蛋白（SREBPs），SREBPs能进入到细胞核中开启参与脂质产生的基因的表达，通常用来相应特殊的信号；在某些癌细胞系中，比如特定肝癌、结肠癌和乳腺癌等，称之为SREBP1a的SREBP蛋白通常处于过度激活的状态。

【10】Cell Metabol：关注肿瘤代谢！科学家揭示过继性T细胞免疫疗法产生抗癌疗效的机制

doi：10.1016/j.cmet.2018.05.012

过去数十年中科学家们对肿瘤抑制T细胞代谢的情况已经研究得很透彻了，但是免疫疗法对肿瘤细胞的代谢水平影响却鲜有研究。为此来自奥古斯塔大学等单位的科学家们近日开发了一种CD4+T细胞过继疗法，可以治愈移植有结直肠癌的小鼠。通过对肿瘤进行代谢组学分析，研究人员发现过继性T细胞疗法可以显著改变肿瘤的代谢情况，导致肿瘤细胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相关研究于近日发表在Cell Metabolism 杂志上。

通过进一步分析，研究人员发现T细胞来源的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以与化疗协同作用，以一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加剧氧化应激和肿瘤细胞死亡。而通过抑制肿瘤细胞中的TNF-α信号或者清除ROS来削弱氧化应激水平可以削弱过继性T细胞免疫疗法的疗效，反过来如果化疗后提供促氧化剂可以部分恢复过继性T细胞免疫疗法的抗癌能力。（生物谷Bioon.com）

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