多项研究解读先天性疾病研究新成果！

本文中，小编整理了近年来科学家们在多种先天性疾病研究上取得的新成果，分享给大家！

【1】PNAS：基因疗法能够治疗小鼠先天性耳聋症状

doi：10.1073/pnas.1817537116

近日，来自巴斯德研究所等机构的的科学家们通过研究成功恢复了DFNB9耳聋小鼠的听力，这是最常见的先天性遗传性耳聋病例之一，患有DFNB9耳聋的个体缺乏编码otoferlin的基因，而otoferlin是一种对于在听觉感觉细胞突触中传递声音信息必不可少的蛋白质，通过在成人DFNB9小鼠模型中进行该基因的耳蜗内注射，科学家们成功地将听觉突触功能和听力阈值恢复到接近正常水平，相关研究结果刊登在PNAS期刊上，或为DFNB9患者的未来基因治疗试验开辟了新的途径。

超过一半的非综合征性先天性耳聋患者有遗传原因，其中大多数（约80％）是由常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB）引起的。人工耳蜗是目前恢复这些患者听力的唯一选择。DFNB9耳聋是由编码otoferlin的基因突变引起的，otoferlin是一种在内毛细胞突触传递声音信息中起关键作用的蛋白质。尽管没有可检测的感觉上皮缺陷，但是这些突触在响应声音刺激时不能释放神经递质，因此缺乏耳铁蛋白的突变小鼠是非常聋的。因此，DFNB9小鼠构成了用于在晚期施用时测试病毒基因治疗功效的合适模型。

【2】Nat Med：碱基编辑器取得重大进展！有望在产前治疗先天性疾病

doi：10.1038/s41591-018-0184-6

在一项新的研究中，来自美国费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员首次进行产前基因编辑来阻止实验室动物出现致命性的代谢障碍，从而有潜力在出生前治疗人类先天性疾病。这就为在产前利用一种复杂的低毒的工具高效地对致病性基因中的DNA碱基进行编辑提供了概念验证，相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上。

这些研究人员使用了基因编辑工具CRISPR-Cas9和第三代碱基编辑器（base editor 3， BE3）靶向编辑一种调节胆固醇水平的基因，从而降低了在子宫内接受过这种治疗的健康小鼠中的胆固醇水平。他们还在一小部分事先经过基因改造而携带着导致一种致命性肝脏疾病---1型遗传性酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia type 1， HT1）---的突变的小鼠中使用产前基因编辑来改善它们的肝脏功能和阻止新生小鼠死亡。

【3】NEJM：科学家阐明先天性心脏病和成人肾上腺癌之间的密切关联

doi:10.1056/NEJMc1716652

近日，一项刊登在国际著名杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自德克萨斯大学健康科学中心的科学家通过研究发现了一种新型遗传突变或能帮助解释为何严重先天性心脏病的成年人（这些个体血氧水平较低）患肾上腺癌的风险会明显升高。

文章中，研究人员重点对出生时患有紫绀型先天性心脏病，随后患上肾上腺癌或相关的肿瘤（副神经节瘤或嗜铬细胞瘤）的个体进行研究，对这些个体进行详细的遗传性分析后，研究者发现，这些患者机体中调节缺氧相关通路（EPAS1）的基因HIF2A发生了突变，当患者血液中氧气水平较低时就会出现身材紫绀(Cyanotic)，而相比未患严重心脏疾病的患者而言，紫绀型心脏病患者患肾上腺癌的风险是前者的6倍，但目前研究人员并不清楚其中所涉及的分子机制。

【4】Sci Rep：诱导多能干细胞衍生的内耳细胞或有望改善先天性听力缺失

doi：10.1038/s41598-018-20277-5

近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本熊本大学的研究人员通过研究成功移植了人类ips细胞衍生的内耳细胞，这些细胞能够在胚胎小鼠的内耳中表达来自人类的蛋白质。如今遗传性听力缺失占到了所有先天性听力缺失病例的一半，本文研究结果或有望推动研究人员靶向作用胚胎内耳的相关性研究。

在每500至1000个新生儿中就有1名新生儿会发生先天性听力缺失，而先天性听力缺失是最常见的先天性疾病，而且几乎一半的先天性听力缺失病例都具有一定的遗传性，治疗这类听力缺失的疗法包括耳蜗植入和助听器等，但目前并没有相关的根本治疗方法。在人类遗传性的听力缺失中，耳聋也会在患者出生时伴随发生，因此，研究者认为，在胎儿期进行治疗是最为有效的，GJB6基因能够编码名为CONNEXIN 30的蛋白，该蛋白对于听觉的发育非常重要，而且在遗传性听力缺失病例中，GJB6基因缺失会诱发第二大常见疾病的发生。

【5】eLife：重磅级解读！孕妇糖尿病为何会诱发新生儿先天性心脏病的发生？

doi：10.7554/eLife.29330

近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员通过研究发现，高水平血糖（无论是糖尿病还是其它因素所引发）或许能够抑制心脏细胞的正常发育，相关研究能够帮助解释为何糖尿病女性所生的婴儿更容易患上先天性心脏病。当发育中的心脏细胞暴露于较高的葡萄糖水平下时，相比通常情况下细胞就会产生更多的DNA建筑元件，从而就会导致细胞持续复制再生而不是成熟；研究者Nakano表示，较高的血糖水平不仅对于成年人而言是不健康的，而且也会影响发育中的胎儿，阐明高血糖诱发胎儿患病的分子机制或能帮助开发有效治疗诸如先天性心脏病等疾病的新型疗法。

尽管遗传因素在先天性心脏病的发生上扮演着关键作用，而先天性心脏病的主要非遗传风险因素也就是女性在孕期患上糖尿病，孕期血糖水平较高的孕妇所生的婴儿要比其他婴儿患先天性心脏病的风险高2-5倍，然而目前研究人员并不清楚为何葡萄糖会对发育中的胎儿产生影响。

【6】Nat Genet：科学家鉴别出引发新生儿患先天性心脏病的新型致病基因

doi：10.1038/ng.3970

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自布莱根妇女医院等机构的研究人员通过研究发现了引发先天性心脏病的新发基因，医学博士Christine Seidman说道，作为一名临床医生，没有什么比父母询问其孩子未来患先天性心脏病风险更严重的了，因此我们必须告诉父母相关的知识。这项研究不仅告诉了我们关于心脏如何产生的基础生物学知识，对于后期临床研究也具有重要的意义，检测引发先天性疾病的遗传突变还能够帮助我们提醒患者和父母有效应对未来可能面临的疾病风险。

这项研究在美国7个研究中心进行，其覆盖了来自2800名CHD患者及父母相关的临床和遗传数据信息，相关研究数据能够帮助研究人员确定哪些遗传突变会从父母遗传给后代，同时还能够帮助研究人员发现儿童基因组中出现的新生突变。研究者发现，某些遗传突变能够从父母传递给后代，同时他们还首次在患儿的基因组中鉴别出了一些新生突变，这些突变主要发生在患其它先天性缺陷疾病或神经发育疾病的CHD儿童中，值得注意的是，研究者还发现相同的基因此前或和自闭症发生直接相关，在某些CHD患儿中自闭症可能是引发这些患儿神经认知问题高风险的主要原因。

【7】Nature：在体内让米勒神经胶质细胞转化为视杆细胞有望治疗先天性失明

doi：10.1038/s41586-018-0425-3

在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院、耶鲁大学医学院、杰克逊实验室和中国中山大学的研究人员在一个两阶段重编程过程中，成功地能够在活的小鼠体内，在不让它的视网膜遭受损伤的情形下对米勒神经胶质细胞进行重编程，让它们变成感光细胞，相关研究结果发表在Nature期刊上。

在这个两阶段重编程过程的第一阶段，Chen的团队通过注射一个基因到正常小鼠的眼睛中来启动一种被称作β-连环蛋白（beta-catenin）的蛋白表达，从而刺激它们的米勒神经胶质细胞发生分裂。几周后，他们给这些小鼠的眼睛注射了转录因子，这会促进这些新分裂的细胞转化为视杆细胞（一种感光细胞）。

【8】Cell：揭示ILCreg细胞调节先天性肠道炎症的机制

doi：10.1016/j.cell.2017.07.027

肠道含有广泛而又多样性的微生物群落，包括潜在的病原体和需要宿主产生免疫耐受性的食物性抗原。肠道粘膜免疫反应调节异常可能导致耐受性丢失，从而导致肠道炎症，如人炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）。先天淋巴细胞（innate lymphoid cells， ILC）位于肠道粘膜表面中，增强免疫反应，维持粘膜完整性和促进淋巴器官形成。迄今为止，人们已确定了三个ILC亚群：ILC1、ILC2和ILC3，而且一旦遭受有害的应激，它们就会产生大量的细胞因子效应物。这些ILC在调节I型、2型和3型（或者说Th17细胞）免疫反应中发挥着至关重要的作用，这些免疫反应控制着宿主保护性免疫反应和肠道稳态。

在一项新的研究中，中国科学院生物物理研究所范祖森（FAN Zusen）课题组鉴定出一种调节性ILC亚群（regulatory subpopulation of ILCs， ILCreg）。ILCreg存在于肠道中，具有一种独特的不同于其他的ILC或调节性T细胞（regulatory T cells， Treg）的基因特征。在炎性刺激期间，ILCreg在肠道中经诱导后产生，并且通过分泌IL-10抑制ILC1和ILC3激活，从而阻止先天性肠道炎症，相关研究结果发表在Cell期刊上。

【9】Science子刊：干细胞衍生细胞或有望治疗先天性再生障碍性贫血

doi：10.1126/scitranslmed.aah5645

近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自波士顿儿童医院干细胞研究项目的研究人员首次利用患者自身的细胞开发出了类似于骨髓细胞的细胞类型，随后研究人员利用这些新型细胞进行研究鉴别出了治疗罕见血液疾病的潜在疗法。

文章中，研究人员对来自两名先天性再生障碍性贫血(DBA)患者机体的血液祖细胞进行研究，DBA事一种罕见的严重血液障碍，主要表现为患者机体骨髓无法制造足量的能够携带氧气的红细胞。首先研究人员将患者机体的部分皮肤细胞转化成为诱导多能干细胞（iPSCs），随后利用ipsCs来制造血液足细胞，并且在这种祖细胞中装载高通量的药物筛选系统，通过对含有1440种化合物文库进行筛选，研究人员在培养皿中发现了多种具有潜力的化合物，其中一种名为SMER28的化合物就能够帮助活的小鼠和斑马鱼开始大量制造红细胞。

【10】Nat Genet：科学家发现可导致多指症等先天畸形的基因突变

doi：10.1038/ng.3558

科学家最近发现了一些基因突变可能是纤毛类疾病发生（ciliopathies）的关键元凶，这种疾病可导致先天性缺陷，据估计每1000个新生儿中就有1人受到该类疾病影响，发表在Nature Genetics上的一篇研究报告中，来自美国德克萨斯大学的研究人员揭示了这些基因突变如何阻碍特定蛋白发挥作用，影响细胞间的信息交流。

纤毛相关基因发生突变导致的先天性缺陷是多种多样的，从导致脚趾数目增加，牙齿畸形以及舌头发育异常的口-面-指综合征到引起各个器官出现缺陷并导致致死的多指畸形综合征都与其有关。纤毛对于细胞间交流具有非常重要的作用。在该研究中，研究人员发现了一组蛋白，构成了纤毛功能发挥的部分基础。如果这一基础存在缺陷，将会引起严重的先天性缺陷，并且通常都是致死的。（生物谷Bioon.com）

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