新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » 华人研究 » 2019年5月10日Science期刊精华

2019年5月10日Science期刊精华

来源:本站原创 2019-05-18 13:42

2019年5月18日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年5月10日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:揭示LMBR1L基因调节淋巴细胞生成机制
doi:10.1126/science.aau0812


Wnt/β-连环蛋白信号转导是哺乳动物发育的关键调节因子。在造血系统中,Wnt/β-连环蛋白信号转导促进造血干细胞(HSC)的存活和更新以及定向分化为造血祖细胞和淋巴细胞。然而,Wnt/β-连环蛋白的表型效应是较为复杂的,这是因为过量或不足的β-连环蛋白活性具有有害后果。比如,导致Wnt/β-连环蛋白信号转导水平梯度的亚效或无效Apc等位基因的组合导致HSC在低活化水平下增殖或在高活化水平下HSC池枯竭。其他报道表明,Wnt/β-连环蛋白通路的活化能够促进淋巴细胞的凋亡并减少处于静止状态的HSC数量。

在一项新的研究中,在对影响淋巴细胞生成和免疫反应的突变进行小鼠正向遗传筛选中,来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在Lmbr1l基因中鉴定出一种隐性的亚效突变(hypomorphic mutation),这种突变导致血液中的T细胞频率降低。对Lmbr11突变小鼠的进一步表型分析表明所有淋巴细胞谱系的发育严重受损,对疫苗接种的抗体反应受损,细胞毒性T淋巴细胞杀伤活性降低,自然杀伤(NK)细胞功能和对小鼠巨细胞病毒感染的抗性下降。缺乏LMBR1L的T细胞易发生凋亡并且在抗原特异性或稳态扩增信号存在下死亡。他们还发现HSC分化为淋巴预处理多能祖细胞(lymphoid-primed multipotent progenitor, LMPP)和产生T细胞、B细胞和NK细胞的常见淋巴祖细胞群体的能力受到破坏。他们还研究了Lmbr1在淋巴细胞发育中的分子功能。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上,论文标题为“LMBR1L regulates lymphopoiesis through Wnt/β-catenin signaling”。

LMBR1L含有9个跨膜结构域,并且在细胞分级分离实验中,它在内质网(ER)部分中是最为丰富的。LMBR1L与Wnt/β-连环蛋白信号转导复合物中的多种成分(包括ZNRF3、LRP6、β-连环蛋白、GSK-3α和GSK-3β)免疫共沉淀,而且也与参与错误折叠蛋白的内质网相关性降解的蛋白--UBAC2、TERA、UBXD8和GP78---免疫共沉淀。

来自Lmbr1l−/−小鼠的原代CD8+ T细胞显示出β-连环蛋白和成熟形式的Wnt受体FZD6和辅助受体LRP6在表达水平上的增加。这些效应是由于LMBR1L-GP78-UBAC2复合物不能提供信号来让内质网中的β-连环蛋白、FZD6和LRP6发生降解。类似地,在Gp78−/−原代CD8+ T细胞中检测到β-连环蛋白和成熟FZD6和LRP6的表达增加。此外,在Lmbr1l−/−原代CD8+ T细胞中观察到 “破坏复合物(destruction complex)”的多种组分[Axin1、DVL2、β-TrCP、GSK-3α、GSK-3β和CK1]的蛋白表达下降。值得注意的是,Lmbr1l−/−EL4细胞(一种T淋巴瘤细胞系)中β-连环蛋白的敲除在很大程度上恢复了增殖潜能,并减少了由LMBR1L缺乏引起的细胞凋亡

2.Science:揭示PD-L1/CD80顺式相互作用是实现最优T细胞反应所必需的
doi:10.1126/science.aav7062


使用免疫检查点抑制剂免疫疗法靶向阻断PD-1可激活T细胞来破坏肿瘤。PD-1被认为主要作用于T细胞反应的效应阶段,而不是作用于T细胞反应的激活阶段,但是尚不清楚PD-1在激活阶段是如何受到限制的。

在一项新的研究中,来自日本德岛大学的研究人员证实CD80与抗原呈递细胞(APC)表面上的PD-L1发生顺式相互作用,从而破坏PD-L1/PD-1结合。随后,当APC表达大量的CD80时,PD-L1不能够与PD-1结合来抑制T细胞激活。通过使用PD-L1/CD80顺式相互作用不能发生的基 因敲入小鼠,肿瘤免疫反应和自身免疫反应极大地受到PD-1的减弱。这些发现表明APC表面上的CD80限制PD-1共抑制信号,同时促进CD28介导的共刺激,因而这突出表明了诱导最佳免疫反应的关键组分。相关研究结果于2019年4月18日在线发表在Science期刊上,论文标题 为“Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses”。

PD-L1/CD80反式相互作用的鉴定已突出了B7/CD28家族中信号传导的复杂性,并且被提出可用于解释癌症免疫疗法中PD-1抗体和PD-L1抗体之间的差异。比如,人们已提出PD-L1 抗体可能提供比PD-1抗体更好的临床功效,这是因为它们除了通过PD-1之外还能够通过PD-L1和 CD80阻断抑制信号。然而,迄今为止,PD-1抗体和PD-L1抗体之间的临床疗效尚未发现显著的差异,并且在T细胞和APC之间发生的PD-L1/CD80反式相互作用的真实重要性是难以捉摸的。在这项新的研究中,这些研究人员证实CD80与相同APC表面上的PD-L1发生顺式相互作用 并抑制PD-L1结合PD-1和抑制T细胞激活的能力。尽管如此,这些研究结果并未排除在某些条件下或模型系统中PD-L1和CD80之间可能发生的反式相互作用及其功能。

在这项新的研究中,这些研究人员报道,在原代树突细胞中,与PD-L1顺式结合的CD80强烈地干扰PD-L1/PD-1结合。此外,他们观察到PD-L1/CD80顺式相互作用强烈地消除了PD-1功能。他们培育出两种基因敲入小鼠品系,在这些小鼠品系中,PD-L1/CD80顺式相互作用受到 特异性削弱,而且他们发现在对外源抗原、肿瘤相关抗原和自身抗原作出的免疫反应期间,PD-1功能受到PD-L1/CD80顺式相互作用的持续限制。有趣的是,树突细胞的PD-1结合能力因使用的TLR激动剂不同而受到不同的调节,这表明PD-1可能根据病原体相关的分子模式在 不同程度上减轻T细胞对病原体作出的免疫反应。

3.Science:大脑齿状回中新生的神经细胞以两种方式影响年老的神经细胞
doi:10.1126/science.aat8789; doi:10.1126/science.aax5186


在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学和纽约城市大学等研究机构的研究人员报道在大脑齿状回中新产生的神经细胞以两种方式影响年老的神经细胞。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上,论文标题为“Adult-born hippocampal neurons bidirectionally modulate entorhinal inputs into the dentate gyrus”。在这篇论文中,这些研究人员描述了他们在小鼠模型中对神经发生的研究以及他们从中学到了什么。针对这项新的研究,西班牙塞韦罗-奥乔亚分子生物学中心的María Llorens-Martín在同期 Science期刊上发表了一篇评论类型的文章。

神经科学家们近期才发现成年哺乳动物神经发生存在的证据,而且如今正在开展旨在了解更多信息的研究。在这项新的研究中,这些研究人员试图更多地了解神经发生在记忆和情绪中的作用。为此,他们利用转基因小鼠模型通过光遗传学和对海马体不同部位的电物理学 记录进行了多项研究。通过这样做,他们发现齿状回中成熟神经元的行为受到附近新生神经元的行为的影响。他们还发现,这些新生神经元的行为似乎受到来自内嗅皮质(位于内侧颞叶)的信号的控制。

更具体地说,这些研究人员发现,新生成的神经元---他们称之为成体新生颗粒细胞(adult-born granule cell, abGC)---依赖于从内嗅皮质的两个部分之一接收的信号,以不同的方式作出表现。他们解释道,如果abGC从外侧内嗅皮层接收到信号,那么它们会抑制它们 附近的更为成熟的神经细胞的活动。但是,如果它们从内侧内嗅皮层接收信号,它们会做相反的事情,激发年老的神经细胞。

4.Science:定向进化有望开发出新型的抗生素
doi:10.1126/science.aaw9068; doi:10.1126/science.aax3335


随着细菌对现有的抗生素产生抗药性,科学家们和制药公司努力创造新的抗生素。这意味着需要开展大量的研究工作来创造新类型的β-内酰胺类抗生素。最重要的挑战是精确控制这种环化反应发生在链状分子的哪个位置上。对于传统的合成化学,化学家们必须将额外的 部分添加到他们想要变成β-内酰胺的链状分子上。如果没有这些额外的部分,这种打结最终将会在不对称的地方上形成,从而产生一些大的环和一些小的环。这对于想要生产一批稳定的抗生素的人来说是不可取的。但是,添加这些额外的部分会使得这种合成变得更加复 杂,这是因为需要额外的步骤来添加它们,并且在这种环化完成之后,仍然需要更多的步骤来移除它们。

在一项新的研究中,来自美国加州理工学院的研究人员通过定向进化开发出更简单的东西。在定向进化中,酶在实验室中进行进化,直到它们以理想的方式发挥作用。一种有用酶的遗传密码被转移到大肠杆菌等细菌中。随着这些细菌生长、分裂和存活下来,它们制造出 所需的酶。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上,论文标题为“Site-selective enzymatic C‒H amidation for synthesis of diverse lactams”。论文通讯作者为加州理工学院的Frances Arnold博士,论文第一作者为研究生Inha Cho和博士后学者 Zhi-Jun Jia。

在这种情况下,Cho和Jia采用了一种称为细胞色素P450的酶,这种酶在Arnold实验室中是一种多功能的主力,让它发生进化以便制造出β-内酰胺。他们还创建出两种其他版本的酶来构建其他环大小的β-内酰胺:一种版本产生γ-内酰胺,即由四个碳原子和一个氮原子组 成的环;另一种版本产生δ-内酰胺,即由五个碳原子和一个氮原子组成的环。

5.Science:利用协作性的分子组件构建出执行复杂信号处理的合成基因电路
doi:10.1126/science.aau8287; doi:10.1126/science.aax4556


活细胞内的精细分子网络使得它们能够感知和处理来自环境的许多信号,以执行所需的细胞功能。合成生物学家已能够重建和模拟这种细胞信号处理的更简单形式。但是,如今,在一项新的研究中,来自美国莱斯大学、波士顿大学、布兰迪斯大学、麻省理工学院、哈佛大学和布罗德研究所的研究人员发现一种由自组装分子和预测建模驱动的新工具箱将允许科学家们构建在真核生物(包括人类细胞)中发现的复杂计算和信号处理。相关研究结果于2019年4月18日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Complex signal processing in synthetic gene circuits using cooperative regulatory assemblies”。论文通讯作者为莱斯大学助理教授Ahmad 'Mo' Khalil。论文第一作者为莱斯大学助理教授Caleb Bashor和Khalil实验室研究生Nikit Patel。

他们能够合成设计的这类组合信号处理是细胞自然而优雅地完成的任务,比如胚胎发育和分化中的那些任务。Khalil说,“通过采用一种我们所知道的共同原则,即调节性分子协作和形成高阶组件的能力,你能够对细胞进行编程,以解决非常困难的计算和组合问题。这代表了一种与传统方法截然不同的设计基因电路的方法,它能够构建一类新的我们可以模拟和控制的细胞功能。”

通过使用他们的系统,所产生的工程细胞对所需的化学或环境输入作出响应而合成分子组件。在一项实验中,他们对酵母细胞进行编程以响应两种不同的化学物质,特别是以模拟或数字方式响应这两种化学物质的不同浓度。

6.Science:新研究揭示神经多样性的起源
doi:10.1126/science.aav2522


皮层是一个复杂的大脑区域,它使我们能够感知世界并与周围的物体和生物相互作用。它可以执行的任务的多样性反映在组成它的神经元的多样性中。实际上,在胚胎发生过程中,几十种具有不同功能的细胞类型聚集在一起,形成了无数的电路,形成了我们思想和行动 的基础。这些神经元是从祖干细胞中产生的,祖细胞干细胞一个接一个地分裂和产生这些不同的细胞类型。但是,这些祖细胞如何设法在正确的时间在正确的位置产生特定类型的神经元?

通过确定工作中的遗传情景,来自瑞士的日内瓦大学(UNIGE),洛桑(UNIL)和比利时的列日(ULiège)的研究人员揭开了构成大脑回路的细胞诞生的面纱。这些结果发表在最近一期的《Science》杂志上,该研究更深入地了解神经发育障碍的起源。

UNIL医学和生物学院教授Ludovic Telley和ULiège的GIGA干细胞博士生Gulistan Agirman与Denis Jabaudon及其团队一起系统地研究了连续几代祖细胞及其子细胞表达的基因,非常高的时间分辨率。利用UNIGE开发的技术分离出在特定时间出生的皮质细胞,研究人员能够 重建遗传情景,通过这种情景,祖细胞会随着时间的推移产生不同类型的神经元。

“然后我们开发了数学算法来重建神经元的生成,”Ludovic Telley说。 “这使我们能够观察母祖细胞传播的某些基因的重要作用。”事实上,如果最初的祖先对环境信号不是很敏感,那么它们随着时间的推移会越来越多。然后,这些基因表达的时间模式由祖细胞传递 给它们的后代。 “作为证据,通过人工修改祖细胞中的这些时间标记,我们成功地改变了女儿神经元的身份并加快了发育情景的速度,”Gulistan Agirman补充道。

7.Science:新型麻疹模型有助于优化疫苗设计
doi:10.1126/science.aau6299


根据约翰霍普金斯大学公共卫生学院的科学家的一项研究,一个国家在消除麻疹方面取得的进展可以映射到一个“规范路径”,而这反过来可以指导疫苗接种策略。研究人员发现,各国遵循的消除麻疹的轨迹是由他们的出生率和疫苗接种覆盖率决定的。在5月9日发表在 《Science》杂志上的一篇论文中,作者描述的新规范路径概念的采用可以帮助各国量身定制麻疹控制工作,因为它们可以逐步消除麻疹,也可以作为对疫情爆发的有效反应。

美国疾病控制和预防中心(CDC)估计,麻疹疫苗接种在2000年至2017年期间全世界已有超过2000万人死亡。即使到2000年,全球仍有多达2800万例麻疹病例,相关死亡人数超过500,000例。近年来,即使在德国,意大利和西班牙等富裕国家,也有数千例报告病例发生麻 疹爆发。包括印度,菲律宾,埃塞俄比亚和尼日利亚在内的一些不太富裕的国家有时每年仍报告数万起案件。

“人们普遍依赖原有的粗糙的、定性的框架来反映各国在消除和确定疫苗接种策略方面的进展,”作者说道: “我们希望利用随时可用的数据和简单的计算来改进这一框架,以总结各国消除麻疹进展的复杂性与动态性。”

在最新的研究中,作者描述的规范路径反映了这样一个事实,即一个国家的人均麻疹病例数,即一种称为发病率的指标,随着麻疹易感人数的下降而下降。由于疫苗接种增加和/或出生率下降,易感儿童人数下降。这条道路还反映了这样一种观察结果:随着麻疹发病率的 下降,它逐年变得更加变化 - 因为易感宿主平均变得越来越少,而且爆发变得更加零星和不可预测。

8.Science:特定代谢物网络选择性调节拟南芥根部微生物群
doi:10.1126/science.aau6389


植物基因组中未被描述的生物合成基因表明植物产生大量的特定代谢物。Huang等人在小芥菜植物拟南芥(Arabidopsis thaliana)中重建了三个生物合成网络。混杂的酰基转移酶和脱氢酶有助于代谢物多样化。这种植物可能使用这些特定的代谢物来调节其根部周围的微生物群。破坏这些生物合成通路和利用纯化化合物加以干预可引起根部微生物群的变化。

9.Science:解析出毒蕈碱乙酰胆碱受体M1R和M2R/G蛋白复合物的结构
doi:10.1126/science.aaw5188


G蛋白偶联受体(GPCR)结合细胞外的配体,并通过选择性结合和激活特定G蛋白来触发细胞内的事件。即便在高度相关的GPCR中也会发生这种选择性。比如,毒蕈碱乙酰胆碱受体的五种亚型(M1R~M5R)通过与不同G蛋白结合而在神经系统中发挥不同的作用。 Maeda等人解析出M1R和M2R与其各自的G蛋白结合在一起时的低温电镜结构。对它们进行并列比较提供了对G蛋白偶联选择性的分子理解。

10.Science:颗粒状甲烷单加氧酶仅含有单核铜中心
doi:10.1126/science.aav2572


甲烷是一种重要的燃料,但很少直接转化为部分氧化的产物。细菌利用金属酶催化甲烷氧化成甲醇,这是一种在工业上备受关注的反应。了解能够实现这种反应的金属位点可能会激发新的仿生催化剂。Ross等人使用光谱测量法在颗粒状甲烷单加氧酶(particulate methane monooxygenase)中分配两个单铜位点。 这些结果部分地与先前关于金属位点的位置和核性的提议不同,并且将促使重新思考这种金属酶如何催化甲烷氧化。

11.Science:深海鱼类利用多种不同的视杆视蛋白进行视觉观察
doi:10.1126/science.aav4632


脊椎动物通常被认为具有一致的处理光的系统,在这种系统中,多个视锥视蛋白(cone opsin)在白天允许颜色视觉,但是单个视杆视蛋白(rod opsin)在黑暗中仅提供单色视觉。 Musilova等人分析了100多个深海鱼类基因组,并发现了一种先前未知的视杆视蛋白编码基因增殖,这些基因产生的视杆视蛋白细胞色素经调整后适应不同波长的光。这些受体可能让深海鱼类感知到遍布在深海环境中的生物发光信号。这些结果揭示了一种先前未描述的可允许在黑暗中进行色觉的视觉系统。(生物谷 Bioon.com)

版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库