近期阿尔兹海默病重要研究成果解读！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在阿尔兹海默病研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：Forschungszentrum Jülich/HHU Düsseldorf/Gunnar Schröder

【1】Nature子刊深度解析！阿尔兹海默病与糖尿病发生之间的神秘关联！

doi：10.1038/s41594-020-0442-4

日前，一篇发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究报告中，来自德国于利希研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了阿尔兹海默病和糖尿病之间的分子关联；病理性蛋白团块的积累时一系列疾病发生的主要特征，比如阿尔兹海默病、帕金森疾病和2型糖尿病等。这项研究中，研究人员利用低温电子显微镜技术首次获得了单分子如何在蛋白质链中排列的清晰图像，这些蛋白质链构成了典型的糖尿病沉积物，原纤维的结构与阿尔兹海默病中原纤维的结构非常相似，相关研究发现或与此前研究人员发现的结果基本一致。

大约120年前，美国的医生Eugene Lindsay Opie在2型糖尿病患者胰腺中发现了不寻常的蛋白沉积物，其与多种神经变性疾病患者大脑中发现的沉积物非常相似，2型糖尿病是一种最广泛的疾病之一，此前被称为成人糖尿病，这种名为胰岛淀粉样蛋白的沉积物由称之为原纤维的小型蛋白线束组成，在糖尿病发生的情况下，其由肽类激素Iapp组成，而在胰腺中，其则会促进负责产生胰岛素的β细胞功能异常甚至死亡，胰岛素在帮助机体降低血糖方面扮演着非常重要的角色。

【2】JACS：开发出治疗阿尔兹海默病的简单分子制剂

doi：10.1021/jacs.9b13100

有时候复杂的问题其实有着非常简单的解决办法，近日，一项刊登在国际杂志Journal of the American Chemical Society上的研究报告中，来自韩国先进科学技术研究所等机构的科学家们通过研究报道了一种有效的基于氧化还原的策略，其能将多功能整合到简单的分子制剂中从而用来帮助抵御神经变性疾病的发生。

文章中，研究人员开发出了一种结构简单、具有氧化还原活性的芳香族分子制剂，其能同时靶向作用并调节诸如阿尔兹海默病等复杂神经变性疾病中多个病理性因子；阿尔兹海默病是一种最流行的神经变性疾病，其影响着65岁以上人群中十分之一个体的健康，而早发性痴呆症如今也越来越影响年轻人的健康。

【3】Nat Commun：揭秘毒性tau蛋白在阿尔兹海默病患者大脑中扩散的分子机制

doi：10.1038/s41467-020-15701-2

tau蛋白的毒性形式往往被认为会诱发阿尔兹海默病患者大脑中神经元的死亡，近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自隆德大学等机构的科学家们通过研究发现，老年人群大脑中毒性tau蛋白的扩散或会通过连接的神经元发生，同时β淀粉样蛋白会促进毒性tau蛋白的扩散过程。

文章中，研究者揭示了毒性tau蛋白在人类大脑中扩散的分子机制；研究者Jacob Vogel表示，毒性tau蛋白会通过直接的神经元连接来在不同大脑区域发生扩散，这就好比是感染性疾病通过不同的运输途径扩散到其它位点一样；在机体正常衰老过程中这种扩散会被限制，但在阿尔兹海默病中这种扩散则会被β淀粉样蛋白所推动，从而导致广泛的神经元死亡最终引发痴呆症发生。

【4】Nat Med：不同的阿尔茨海默病亚型可能与tau蛋白的不同修饰有关

doi：10.1038/s41591-020-0938-9

针对阿尔茨海默病（AD）在不同患者中的进展速度不同，一项新的研究揭示了一个可能的生物学原因。这项研究由美国马萨诸塞州总医院的研究人员主导，重点研究了tau，这是一种在大脑神经纤维缠结物中发现的蛋白，其中大脑神经纤维缠结物是AD的一个众所周知的特征，相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上。

Tau在疾病过程中会发生各种修饰，包括磷酸化。这些研究人员发现，不同形式的磷酸化tau的存在可以解释为什么这种疾病具有不同的影响。医生们早就知道，阿尔茨海默病的临床表现在不同患者之间会有很大的差异，包括发病年龄、记忆力下降速度和其他临床指标。另外，大脑中病理tau水平越高，疾病越严重。然而，是什么原因导致了患者之间的这种差异，目前还没有什么线索。

【5】Nat Med：揭示解决阿尔茨海默氏症血脑屏障损伤的途径

doi：10.1038/s41591-020-0886-4

通过开发一个实验室设计模型的人类血脑屏障(BBB)，麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的神经科学家揭示了最常见的阿尔茨海默氏症的风险基因如何导致淀粉样蛋白斑块，从而扰乱大脑的脉管系统，同时还展示了他们可以通过已经批准供人类使用的药物来防止这些损伤。大约25%的人携带APOE基因的APOE4变体，这使得他们罹患老年痴呆症的风险大大增加。几乎每个阿尔茨海默病患者，甚至一些非阿尔茨海默病患者，都患有脑淀粉样血管病(CAA)，这种情况下淀粉样蛋白沉积在血管壁上，损害血脑屏障正常运输营养物质、清除废物、防止病原体和有害物质入侵的能力。

6月8日发表在Nature Medicine杂志上的一项新研究中，研究人员确定了APOE4基因的变异通过特定的血管细胞类型(周细胞)和分子途径(钙调磷酸酶/NFAT)，促进了CAA的病理。研究表明，在携带APOE4突变体的人体内，血管中的周细胞会产生过多的APOE蛋白。APOE导致淀粉样蛋白聚集在一起，而淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中更为丰富。与此同时，患病的周细胞中钙调神经磷酸酶/NFAT分子通路的激活增加似乎促进了APOE表达的升高。

图片来源：Nature

【6】Nature：阿尔兹海默症出现之前血脑屏障已受损！APOE4或是罪魁祸首！

doi：10.1038/s41582-019-0228-7

阿尔兹海默病最著名的特点是丛生的错误折叠的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，它们总是出现在大脑中。然而有越来越多的研究意识到到Aβ和Tau可能不是全部--血脑屏障(BBB)的改变也成为早期神经退行性疾病的标记。脑血脑屏障的破坏程度与一个人所经历的认知功能障碍的程度有关，但究竟是什么原因导致脑血脑屏障的破坏还不得而知。4月29日，Montagne等人在Nature杂志上撰文指出，阿尔兹海默病的主要遗传风险因素--载脂蛋白E4与血脑屏障的破坏有关。

载脂蛋白E (APOE)基因在大脑中编码一种主要的载脂蛋白APOE。APOE主要有三种变体：APOE2、APOE3和APOE4。与几乎所有的基因一样，人们携带两种APOE拷贝，它们可能是相同的变体，也可能是不同的变体。与更常见的APOE3变体相比，APOE4可显着增加患老年痴呆症的风险--携带一种APOE4变体的人患病风险可达4倍，携带两种APOE4变体的人患病风险可达15倍。携带APOE4的阿尔兹海默病患者比那些不携带携带APOE4突变基因的阿尔兹海默病患者出现症状的时间更早。

【7】JAMA Neurol：深度解析！科学家鉴别出能有效降低人群阿尔兹海默病风险的关键基因突变！

doi：10.1001/jamaneurol.2020.0414

目前大约有500万美国人都患有症状性的阿尔兹海默病，65岁及以上的人群中大约1人就患有该病，而85岁及以上人群中则有三分之一的患者；甚至有很多人都患有轻度认知障碍，即轻微的阿尔兹海默病前兆，大约一半这种症状的人群会转化为全面的阿尔兹海默病，当前有药物能在一定程度上减缓患者症状的进展，但并没有一种可用的药物能够完全阻断疾病的进展或者延长患者的寿命。

目前研究人员并不清楚是否KL-VS HET+状态能够保护机体抵御衰老相关的神经变性疾病，比如阿尔兹海默病（AD）等；近日，一项刊登在国际杂志JAMA Neurology上题为“Association of Klotho-VS HeterozygosityWith Risk of Alzheimer Disease in IndividualsWho Carry APOE4”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的研究人员通过研究在寻找能与APOE4（载脂蛋白e4）等位基因相互作用降低阿尔兹海默病风险的遗传因素时，他们发现，KL-VS的杂合状态或能保护机体抵御年龄相关的表型变化及认知功能下降，但目前研究人员并不确定其是否能保护携带APOE4的人群免于AD。

【8】Nat Med：迄今为止最大规模的蛋白质组学研究揭示葡萄糖代谢蛋白与阿尔兹海默病之间的神秘关联！

doi：10.1038/s41591-020-0815-6

如今我们对阿尔兹海默病的病理生理学机制了解地仍然并不完全，近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation”的研究报告中，来自埃默里大学医学院等机构的科学家们就通过利用定量质谱法和共表达网络分析技术进行了迄今为止最大规模的蛋白质组学研究将机体的葡萄糖代谢蛋白与阿尔兹海默病（AD）疾病生物学特性联系了起来。

蛋白质网络模块能与糖代谢联系起来作为一种最常见的模块，同时成为与AD病理学和机体认知相关最相关的模块之一；这种模块能够富集AD遗传风险因素及与抗炎性状态相关的小胶质细胞和星形胶质细胞蛋白标志物，这就表明，其所代表的生物性功能在AD发病过程中扮演着关键角色，而来自该模块的蛋白质在疾病发病早期的脑脊液中水平会发生升高。这项研究中，研究人员识别出了疾病特异性的蛋白和生物学过程，其或能帮助开发新型的靶向性疗法，此外他们还发现，能调节机体葡萄糖代谢的一组蛋白及在小胶质细胞和星形胶质细胞中扮演保护性角色的蛋白或与阿尔兹海默病的病理学进展及机体认知损伤强烈相关。

【9】EMBO Mol Med：特殊免疫细胞或有望帮助有效抵御阿尔兹海默病的发生和进展

doi：10.15252/emmm.201911227

近日，一项刊登在国际杂志EMBO Molecular Medicine上的研究报告中，来自德国波恩神经退行性疾病中心等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法来刺激大脑中的免疫细胞，从而就能保护机体有效抵御阿尔兹海默病的发生，相关研究结果有望帮助开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。

文章中，研究人员识别出了一种特殊抗体，其能结合大脑中名为小神经胶质细胞的大脑免疫细胞，这种抗体能刺激小胶质细胞的活性，使其存活更久、更容易分裂且能容易检测到异常的物质，在对类似存在阿尔兹海默病症状的小鼠进行研究后，研究者表示，名为斑块的淀粉样蛋白的能够被快速识别且被降解，这种臭名昭著的斑块就是阿尔兹海默病发病的标志，而且其还可能引发神经损伤。

【10】Cell Rep：炎症或会诱发阿尔兹海默病的致命性循环

doi：10.1016/j.celrep.2020.02.025

日前，一篇发表在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自波恩大学等机构的科学家们通过研究发现，大脑中出现的一种免疫反应似乎在阿尔兹海默病发生过程扮演着关键角色，在某种程度上，其或许会“火上浇油”并引发炎症，而且从某种意义上来讲，炎症会不断持续并影响患者机体健康。阿尔兹海默病的主要特点为β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，其会在大脑中形成较大的斑块，Aβ就好像某些细菌表面上的分子；在过去数百万年李，有机体会进化出特殊的防御机制来抵御某些结构，这些机制时由基因所决定的，因此其属于所谓的先天性免疫系统的组分，其通常还会导致某些清道夫细胞吸收和消化分子。

在大脑中，小胶质细胞一直承担着这一角色，但这样做就会触发破坏性的过程，这似乎在很大程度上与痴呆症发生直接相关，当与Aβ接触后，诸如炎性小体等特殊的分子复合体就会在小胶质细胞中被激活，随后他们就类似于外部携带酶的轮子一样移动，这就会激活免疫信使分子，并通过将额外的免疫细胞引导至作用部位来诱发炎症。（生物谷Bioon.com）

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