Nat Med：揭示解决阿尔茨海默氏症血脑屏障损伤的途径
来源：本站原创 2020-06-11 06:28
2020年6月11日讯 /生物谷BIOON /——通过开发一个实验室设计模型的人类血脑屏障(BBB)，麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的神经科学家揭示了最常见的阿尔茨海默氏症的风险基因如何导致淀粉样蛋白斑块，从而扰乱大脑的脉管系统，同时还展示了他们可以通过已经批准供人类使用的药物来防止这些损伤。大约25%的人携带APOE基因的APOE4变体，这使得
2020年6月11日讯 /生物谷BIOON /——通过开发一个实验室设计模型的人类血脑屏障(BBB)，麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的神经科学家揭示了最常见的阿尔茨海默氏症的风险基因如何导致淀粉样蛋白斑块，从而扰乱大脑的脉管系统，同时还展示了他们可以通过已经批准供人类使用的药物来防止这些损伤。
大约25%的人携带APOE基因的APOE4变体，这使得他们罹患老年痴呆症的风险大大增加。几乎每个阿尔茨海默病患者，甚至一些非阿尔茨海默病患者，都患有脑淀粉样血管病(CAA)，这种情况下淀粉样蛋白沉积在血管壁上，损害血脑屏障正常运输营养物质、清除废物、防止病原体和有害物质入侵的能力。
在6月8日发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的一项新研究中，研究人员确定了APOE4基因的变异通过特定的血管细胞类型(周细胞)和分子途径(钙调磷酸酶/NFAT)，促进了CAA的病理。
图片来源：Blanchard et. al.MIT Picower Institute
Picower神经科学教授、Picower研究所所长、资深作者Li-Huei Tsai解释说，研究表明，在携带APOE4突变体的人体内，血管中的周细胞会产生过多的APOE蛋白。APOE导致淀粉样蛋白聚集在一起，而淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中更为丰富。与此同时，患病的周细胞中钙调神经磷酸酶/NFAT分子通路的激活增加似乎促进了APOE表达的升高。
现在已经有药物可以抑制这一途径。目前，它们被用于在移植后抑制免疫系统。当研究人员将包括环孢霉素A和FK506在内的一些药物用于实验室培养的带有APOE4变体的血脑屏障时，它们积累的淀粉样蛋白要比未治疗的情况下要少得多。
"我们发现，在易患阿尔茨海默氏症的人群中，有一种特殊的基因途径表达不同，"Tsai实验室的博士后、研究报告的主要作者Joel Blanchard说。"通过识别这一点，我们就能识别出能够将这一通路改变回正常状态的药物，并纠正与阿尔茨海默氏症相关的结果。"
构建血脑屏障
为了研究阿尔茨海默病、APOE4变异和CAA之间的联系，Blanchard、Tsai和合着者诱导了人类诱导的多能干细胞，使其成为构成血脑屏障的三种细胞：大脑内皮细胞、星形胶质细胞和周细胞。周细胞是由壁画细胞模拟的，他们对壁画细胞进行了广泛的测试，以确保它们表现出类似周细胞的特性和基因表达。
在三维水凝胶支架中生长两周后，血脑屏障模型细胞组装成血管，显示出血脑屏障的天然特性，包括对分子的低渗透性，以及与天然血脑屏障相同的关键基因、蛋白质和分子泵的表达。当浸入高淀粉样蛋白的培养液中，模拟阿尔茨海默氏病的大脑状况时，实验室培养的血脑屏障模型显示出与人类疾病相同的淀粉样蛋白积累。
在建立了BBB模型之后，他们试图测试APOE4的差异。通过几项测量，他们发现携带APOE4的血脑屏障模型比携带APOE3的血脑屏障模型从培养液中积累了更多的淀粉样蛋白，APOE3是一种更为典型和健康的基因变体。
为了查明APOE4是如何造成这种差异的，他们设计了8个不同的版本，覆盖了含有APOE3或APOE4的三种细胞类型的所有可能组合。当将这些模型暴露于富含淀粉样蛋白的介质中，只有载脂蛋白APOE4周细胞样壁细胞的模型显示淀粉样蛋白过度积累。将载APOE4的壁细胞替换为APOE3的壁细胞可以减少淀粉样蛋白的沉积。这些结果将CAA样病理直接归咎于周细胞。
为了进一步验证这些发现的临床意义，该团队还观察了人类大脑中前额叶皮层和海马体的血管系统样本中APOE的表达，这两个区域对阿尔茨海默病有重要影响。与团队的实验室血脑屏障模型一致的是，在血管系统中，特别是周细胞中，携带APOE4的人比携带APOE3的人表现出更高水平的基因表达。
"这是这篇论文的重点，" Tsai说，他是麻省理工学院衰老大脑计划的创始成员。"这真的很酷，因为它强调了APOE细胞类型特异性的功能。"
图片来源：Nature Medicine
治疗途径？
下一步是确定APOE4是如何通过周细胞过度表达的。因此，研究小组鉴定了数百种转录因子--决定基因表达方式的蛋白质--它们在APOE3和APOE4周细胞样壁细胞中受到不同的调控。然后他们浏览了这个列表，看看哪些因素会影响APOE的表达。一组在APOE4细胞中上调的因子脱颖而出：它们是钙调神经磷酸酶/NFAT通路的一部分。他们在人类海马体样本的周细胞中观察到类似的通路上调。
作为该通路信号活性升高是否导致淀粉样蛋白沉积和CAA增加的调查的一部分，他们测试了环孢霉素A和FK506，因为它们降低了该通路活性。他们发现药物减少了周细胞样壁细胞中APOE的表达，因此降低了血脑屏障模型中APOE4介导的淀粉样蛋白沉积。他们还在携带APOE4的老鼠身上测试了药物，发现药物降低了APOE的表达和淀粉样蛋白的积累。
Blanchard和Tsai指出，这些药物可能会有显着的副作用，因此他们的研究结果可能不建议使用这些药物来治疗患者的CAA。
"相反，它指向了理解其机制的价值，" Blanchard说。"它允许人们设计一个小分子筛选，以找到更有效的药物，更少的脱靶效应。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
Reconstruction of the human blood-brain barrier in vitro reveals a pathogenic mechanism of APOE4 in pericytes， Nature Medicine (2020). DOI： 10.1038/s41591-020-0886-4
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