基因疗法：治疗人类患者 我们还需要怎样的努力？

基因编辑对生物医药行业意味着什么？在新的十年里，它又将迎来怎样的变革？

精准编辑：下一个重大突破

我们知道，阳光，吸烟，不健康的饮食，甚至细胞自发的错误，都会导致我们的基因组发生改变。刘如谦博士指出，目前已发现有75000种突变与人类疾病相关，其中最常见的是单个碱基的点突变。例如为人熟知的镰状细胞贫血症，发生的就是A到T的点突变。此外，基因组的变化还包括碱基缺失和插入。比如囊性纤维化最常见的病因是3个碱基的缺失，而Tay-Sachs症最常见的病因是插入了4个DNA字母。

“目前为止至少有6000-10000种已知的遗传疾病与基因突变相关，为了真正解决致病原因，我们需要开发出纠正或改善基因突变的方法”。

基因编辑在近几年得以快速发展，得益于CRISPR技术的突破。六年前， Emmanuelle Charpentier博士、George Church博士、Jennifer Doudna博士和张锋博士在内的几位基因编辑先驱向我们展示了CRISPR基因编辑技术的优雅和美丽。CRISPR最令人惊艳的是，这把基因编辑剪刀可接收人类编程指令，只搜索、绑定和剪切特定的DNA序列，这其中也包括人类的基因组序列。因为高效、便捷、适用范围广，CRISPR技术的突破使得基因组编辑的发展进入快车道，全球科学家、医生和患者都感到非常兴奋。在许多细胞类型中，剪切DNA会导致治病基因被破坏，因此有望成为一种有潜力的治疗方法。

“然而在许多情况下，我们并不想破坏致病基因。相反，我们需要精确修复导致遗传疾病的突变。”刘如谦博士表示，世界上有数百种疾病，要治疗它们，只需要把基因恢复到野生型的状态，没有必要去做基因敲除。例如，如果要通过直接纠正血红蛋白突变来治疗镰状细胞贫血症患者，不能简单地切断血红蛋白基因，这会导致进一步破坏。最好的方式，是能够修复基因突变。为此，刘如谦博士课题组在长期探索下，开发了一种名为“单碱基编辑法”的全新基因编辑方法。打个比方，如果说CRISPR-Cas9技术是基因组的“剪刀”，那么单碱基编辑方法就是“铅笔和橡皮”，可以擦除并重写基因中的一个字母。这种技术无需使DNA断裂，就能完成基因的精准编辑。单碱基基因编辑开启了精准基因编辑的大门，也被《科学》杂志评选为2017年年度突破之一。

虽然已经向精准基因编辑迈了一大步，但是该技术依然有很大的发展空间。单碱基编辑能够对点突变进行“微调”，但它不适合修改大段的基因。此外，将一个碱基更改为另一个碱基的方法有12种，而这套单碱基编辑方案只能进行4种修改（比如不能把T变成A）。为此，刘如谦博士的团队又进行了深入研究。2019年底，该团队最新报道了一种称为“先导编辑”（prime editing）的新型 CRISPR基因编辑技术。先导编辑被称为一种“分子文字处理器”，它能够在DNA分子中寻找一条链，并直接用另一条链来取代它。目前，这一基因编辑技术已经授权给了Prime Medicine公司进行开发，旨在早日应用到患者身上。

基因编辑：技术与伦理的平衡点

陈智胜博士与刘如谦博士探讨了技术不确定性和医学伦理。刘如谦博士认为，研究人员选择基因编辑靶标时并没有足够的远见来预测会造成的不利影响，因此即迫切需要引入尽可能多的创新监管机制，从伦理学的角度来看，从社会的角度来看，这都至关重要，要确保正在开展的基因编辑试验受到整个社会的关注。

同时，刘如谦博士也认为不必对基因编辑的副作用过于担忧。事实上，进入人体的每一个分子都会存在脱靶活性，这是目前基因组编辑的主要副作用之一。首先，分子结合从来没有完全的特异性，这在物理上是不可能的。无论是小分子化学药、抗体，还是基因组编辑疗法，它们都会与非靶标相结合。其次，我们还没有方法检测阿司匹林与蛋白质组或者基因组的结合位置，但是我们已经能够检测基因编辑对基因组产生的改变。目前，很多实验室已经开发出对脱靶编辑进行准确的全基因组预测的方法，即使是很低水平上的脱靶编辑，尽可能减少不必要基因编辑造成的突变负担。

下一代基因疗法的希望

陈智胜博士提出了业界特别关注的几个问题——基因编辑技术如何对患者实现价值，以及FDA对这项新技术有何看法。

刘如谦博士回忆道，几年前，Francis Collins博士曾组织了一场关于基因编辑的会议，促进技术的开发和应用。当时，基因编辑领域还处于石器时代或青铜时代。“短短几年间，基因编辑领域就继续爆发出创新的编辑能力，重新定义基因编辑的潜力边界，同时扩展了我们在基因编辑方面能够追求的目标。”刘如谦博士欣喜地说道。

2019年，CRISPR基因编辑技术已经从实验室走进临床。Editas公司宣布启动了世界首例体内CRISPR基因编辑临床试验，将一款基于CRISPR技术的基因编辑疗法用于Leber’s先天性黑朦10（LCA10）患者。体外基因编辑方面，CRISPR Therapeutics公司也宣布了一项1/2期临床试验取得积极中期数据：一名输血依赖性β地中海贫血症（TDT）患者和一名严重镰状细胞贫血症（SCD）患者在接受CTX001治疗后，均达到停止依赖输血的效果。

2018年，刘如谦教授也共同创立了一家名为Beam Therapeutics的公司，将革命性的单碱基基因编辑技术用来开发精准疗法，以期早日应用到患者身上。值得一提的是，这也是首个利用CRISPR单碱基编辑技术开发全新疗法的公司。Beam公司目前公开了12种在研项目，治疗的疾病领域包括β地中海贫血、镰状细胞贫血症、急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML），以及肝脏疾病以及眼睛和中枢神经系统疾病。

2017年，我们见证了全球首个基因疗法的诞生，被誉为基因疗法的元年。截止目前，FDA共批准了4款基因疗法，其中2款是CAR-T细胞疗法，治疗血液癌症；另外2款分别治疗遗传性视网膜疾病（Luxturna，Spark，2017）和脊髓性肌萎缩症（Zolgensma，Novartis/ AveXis，2019）。而刘如谦博士指出，基因编辑也许会带来下一代基因疗法的突破。他说：“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥空间。这些疗法各有长处和短处，无论是基因编辑，基因扩增，还是细胞疗法。这些技术也各不相同，我们的责任是尽最大的努力发挥每种技术的作用，治疗尽可能多的患者。”(生物谷Bioon.com）

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