2022年HIV研究进展第2期
来源：本站原创 2022-03-31 23:59
2022年3月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细
2022年3月31日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
生物谷小编梳理了一下近期生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。
1.PLoS Pathog：相比于男同性恋者，异性恋者传播的HIV毒株更具毒性
doi:10.1371/journal.ppat.1010319
不同人群中病毒毒株的变化与不同的疾病严重程度和治疗效果有关。在一项新的研究中，印度科学院的Ananthu James和Narendra Dixit发现由于传播瓶颈的存在，HIV-1通过阴茎-阴道性交传播时比肛门性交更具有毒性。相关研究结果于2022年3月10日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Transmitted HIV-1 is more virulent in heterosexual individuals than men-who-have-sex-with-men”。
在传播时评估选择偏倚的标志物和风险组。图片来自PLoS Pathogens, 2022, doi:10.1371/journal.ppat.1010319。
这些作者发现相比于MSM风险组，通过阴茎-阴道性交传播的HIV感染与较低的T细胞计数相关，这表明传播时有更大的选择压力，接着可导致比MSM传播时更强的毒株。不过，这项研究也存在限制，因为它依赖于人群水平的数据集，无法说明增加或减少感染风险的具体行为，也无法对任一风险组的非性传播感染进行分层。需要进一步的研究来分析个人层面的传播和感染数据。
2.PNAS：一种增加重症COVID-19风险的基因变体可让人们感染HIV的风险下降27%
doi:10.1073/pnas.2116435119
我们出生时的基因变体可以增加或减少我们患上重症COVID-19的风险。重症COVID-19的一种主要遗传风险变体，即我们从尼安德特人那里遗传的一种变体，令人惊讶地普遍存在。这就提出了一个问题，携带这种变体是否真的有好处。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克进化人类学研究所（MPI-EVA）和瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员发现这种增加重症COVID-19风险的基因变体可以保护人们免受另一种严重的疾病---它使一个人感染HIV的风险降低27%。相关研究结果即将在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“The major genetic risk factor for severe COVID-19 is associated with protection against HIV”。 一些人在感染SARS-CoV-2后变得病情严重，而其他人只有轻微的症状或根本没有症状。除了高龄和慢性病（如糖尿病）等风险因素外，我们的基因遗传也对我们个人的重症COVID-19风险有影响。
这种遗传风险变体位于3号染色体上的一个由许多基因组成的区域。在它的附近有几个编码免疫系统中受体的基因。其中的一种受体---CCR5---被HIV病毒用来感染白细胞。Zeberg发现携带这种COVID-19遗传风险变体的人有较少的CCR5受体。这促使他去测试这些人是否也有较低的感染HIV的风险。通过分析来自三个主要生物库（FinnGen、英国生物库和密歇根基因组计划）的患者数据，他发现这种COVID-19遗传风险变体的携带者感染HIV的风险降低了27%。Zeberg说，“这表明一种基因变体可以既是好消息又是坏消息：如果一个人感染了COVID-19，那就是坏消息，但是它让人免受HIV感染艾滋病毒，这是好消息。”
3.Cell：揭示完整HIV病毒颗粒上的Env蛋白三维结构，可揭示Gag晶格的结构变异和定位
doi:10.1016/j.cell.2022.01.013
在一项新的研究中，利用在结构生物学领域开发的强大工具和技术，来自美国华盛顿大学和斯克里普斯研究所的研究人员发现了有关人类免疫缺陷病毒（HIV）的新细节。这些发现使人们关注这种病毒表面上下的基本结构，可能有助于设计和开发预防艾滋病（AIDS）的疫苗。相关研究结果发表在2022年2月17日的Cell期刊上，论文标题为“Cryo-ET of Env on intact HIV virions reveals structural variation and positioning on the Gag lattice”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.01.013。
4.Nature子刊：科学家成功揭开HIV生命周期的奥秘
doi:10.1038/s41594-022-00746-2
尽管最近被全球所流行的COVID-19所掩盖，但人类仍然面临着另外一种疾病的流行，即HIV/AIDS，据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）数据显示，目前全球大约有3800万HIV感染者；自HIV从20世纪80年代开始爆发流行以来，很多人死于HIV的感染，在寻找抗病毒疗法的新方法上，来自德国的研究人员近日通过研究开发了一种新技术，其或能分析并影响HIV生命周期的关键阶段，相关研究结果“Short- and long-range interactions in the HIV-1 5’ UTR regulate genome dimerization and packaging”刊登在了国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上。
这篇研究报告中，研究人员描述了一种能在单核苷酸分辨率下调查HIV-1生命周期的新型技术，这种名为FARS-seq（RNA结构的功能性分析）的方法或能帮助研究人员识别出HIV-1基因组中对于二聚化和病毒包装非常重要的区域。研究者Redmond Smyth教授解释道，二聚化是病毒包装的先决条件，这一点在HIV-1研究中已经讨论了很长时间，然而，其背后的分子机制，目前研究人员并不清楚，本文研究在高分辨率下提供了这些信息，其或许还有望进行靶向性的干预。
本文研究结果表明，HIV-1的基因组会以两种不同的RNA构象存在，其中仅有一种参与到了基因组的包装过程中，在第二种构象中，RNA能停留在宿主细胞中随后会翻译成为新的病毒蛋白，因此，这两种构象就好像一种分子开关，其能指导病毒RNA的命运以及病毒的复制过程。如今，科学家们确定了能调节两种RNA构象之间平衡的序列，本文研究揭示了病毒因子如何与这些区域相结合从而用来靶向作用或干扰病毒的装配。
5.PLoS Pathog：为何即使进行了抗逆转录病毒疗法HIV仍能在人类组织中长期存留？
doi:10.1371/journal.ppat.1010378
在抗逆转录病毒疗法的帮助下，HIV的感染不再是人类曾经的生命判决，但尽管控制和治疗该病毒引起的AIDS的药物非常有效，但或许HIV永远无法从机体中被完全清除，HIV仍然会在不同的人体组织深处的一些细胞中“徘徊”，而宿主机体的免疫系统并不会注意到它。近日，一篇发表在国际杂志PLoS Pathogens上题为“Elevated ATP via enhanced miRNA-30b， 30c， and 30e downregulates the expression of CD73 in CD8+ T cells of HIV-infected individuals”的研究报告中，来自阿尔伯塔大学等机构的科学家们通过研究揭示了为何受感染的人类仍然无法完全摆脱HIV。
文章中，研究者发现，在HIV患者机体中，杀伤性T细胞很少甚至并不会携带CD73蛋白质，杀伤性T细胞是一类主要负责识别并破坏被病毒感染的细胞的白细胞。由于CD73主要负责细胞的迁移以及移动到组织中，缺少该蛋白或许就会损伤杀伤性T细胞寻找并消除HIV感染细胞的能力。这种机制或许就解释了为何HIV会永远停留在人体组织中的一个潜在原因，这项研究还揭示了HIV感染的复杂性。
6.Nat Commun：广泛中和抗HIV抗体将病毒颗粒固定在受感染细胞的表面
doi:10.1038/s41467-022-28307-7
在一项新的研究中，来自法国国家科学研究中心（CNRS）、巴斯德研究所、疫苗研究所 (VRI) 和巴黎大学的研究人员通过将前沿显微镜技术应用于体外病毒培养，发现了抗HIV-1抗体的新功能。他们发现，某些已知能有效靶向 HIV-1 包膜 (Env) 蛋白的抗体可以阻止受感染的细胞释放病毒颗粒，从而阻止病毒传播。这些抗体呈Y形，使它们能够将自身附着在受感染细胞和病毒颗粒之间或直接附着在病毒颗粒之间。这条由抗体和病毒颗粒组成的链可以阻止病毒传播。这些发现表明这些强大的抗体除了中和作用外还表现出不同的抗病毒活性。相关研究结果于2022 年2月2日发表在 Nature Communications 期刊上，论文标题为“Broadly neutralizing anti-HIV-1 antibodies tether viral particles at the surface of infected cells”。
bNAb抑制HIV-1释放，图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-28307-7。
为了验证这一理论，这些作者使用各种显微镜技术来观察受感染的细胞产生病毒颗粒。他们最初通过荧光显微镜检查这些细胞，这是一种用于区分病毒蛋白的技术。这使他们能够证实受感染的细胞会积累大量成熟的病毒蛋白。这一发现表明完整的病毒颗粒在受感染的细胞中积累。为了确定这些病毒颗粒的精确位置，他们随后使用扫描电子显微镜观察受感染细胞的表面。论文共同通讯作者、巴斯德研究所的Timothée Bruel 评论道，“通过使用这种方法，我们观察到这些抗体 (bNAb) 促使病毒颗粒在这些细胞的表面积累，形成簇状的高度非典型的结构。”
7.Cell Rep：mRNA疫苗技术或有望帮助开发新型HIV疫苗
doi:10.1016/j.celrep.2022.110514
用脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）中核苷修饰的mRNAs来作为COVID-19的疫苗或能成功预示疫苗开发的新时代，对于HIV-1而言，多价包膜（EnV）三聚体蛋白纳米颗粒与单独的三聚体相比，其或能作为激发广泛中和性抗体（bnAb）B细胞系的重要免疫原，然而携带mRNAs的复杂多价纳米颗粒免疫原的成功表现尚未实现。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“mRNA-encoded HIV-1 Env trimer ferritin nanoparticles induce monoclonal antibodies that neutralize heterologous HIV-1 isolates in mice”的研究报告中，来自杜克大学医学院等机构的科学家们通过研究利用一种在COVID-19疫苗中所使用的mRNA技术开发了一种成功运输潜在HIV疫苗的方法。
文章中，研究人员描述了这种复杂疫苗开发过程中的重要进展，该方法或能在刺激HIV抗体的脂质纳米颗粒中使用mRNAs来发挥作用；医学博士Barton Haynes说道，如今我们拥有一种实用的平台来产生复杂的HIV疫苗，这种mRNA技术在COVID-19治疗和预防上非常成功，而且此前研究人员发现其或许也能有效应用于寨卡病毒疫苗的开发，但HIV要复杂的多，但尽管如此，这仍然是科学家们向前迈出的重要一步。
研究者Barton Haynes表示，mRNAs能利用遗传物质来促进免疫细胞识别靶向性病原体，其或许能编码对于HIV疫苗开发非常重要的复杂抗原，由于引发AIDS的HIV病毒会迅速突变，但在不断变化中期外膜中的某些位点会保持不变，一种成功的疫苗需要针对这些位点的完美结构的蛋白来出发宿主机体的免疫反应，而这是过去疫苗开发技术所面临的技术障碍。为此，本文研究中，研究人员开发了一种能编码获得关键突变的mRNA疫苗，以及能中和多种不同HIV毒株的单克隆抗体。
8.PNAS：追踪遭受HIV感染的细胞
doi:10.1073/pnas.2120326119
在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院和洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究人员揭示了负责产生HIV的细胞的寿命和位置，这些细胞的存在阻止了HIV在体内的消灭。了解这些细胞的动态可能有助于科学家们开发新的方法来减少它们的数量，最终目标是治愈HIV感染。相关研究结果发表在2022年2月8日的PNAS期刊上，论文标题为“Complex decay dynamics of HIV virions, intact and defective proviruses, and 2LTR circles following initiation of antiretroviral therapy”。
Perelson和合作者David D. Ho博士之前已预测HIV病毒载量下降发生在两个不同的阶段，一个快速的第一阶段，然后是一个缓慢的第二阶段。
通过使用Perelson开发的一种病毒感染和治疗的数学模型，这些作者得出结论，这种两阶段下降反映了HIV感染两个不同细胞群体的事实。一个细胞群体产生了大部分的HIV，但只存活了一天左右。根据这种模型，这个细胞群体的下降是导致血液中HIV第一阶段下降的原因。
第二个细胞群体以较慢的速度释放这种病毒，在产生这种病毒的同时存活了几周，根据该模型，这些细胞的减少是血液中HIV第二阶段下降的原因。
9.Nat Commun：开发高效HIV疫苗有戏！天然样env三聚体在体内产生对抗HIV的Tier-2中和抗体
doi:10.1038/s41467-022-28363-z
在发现HIV病毒近40年后，它已经杀死了3630万人，但迄今为止仍然没有有效的疫苗问世。不过，在一项新的研究中，来自美国威斯达研究所的研究人员在开发HIV疫苗的方向上迈出了充满希望的一步。他们首次证实了使用一种独特的天然样env三聚体（native-like trimer，即类似于天然env三聚体的三聚体）在小鼠中产生对对抗HIV非常重要的Tier-2中和抗体的前景。相关研究结果于2022年2月4日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Induction of tier-2 neutralizing antibodies in mice with a DNA-encoded HIV envelope native like trimer”。
图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。
这些作者将这种天然样env三聚体编码到DNA中，以便递送到小鼠体内。这有一个实际的好处，就是把宿主的身体变成了“抗原工厂”，而不是需要一个复杂的疫苗制造过程。他们随后比较了给予DNA编码的天然样env三聚体的小鼠和接受标准蛋白免疫的小鼠的结果。只有那些接受了DNA编码的本天然样env三聚体的小鼠产生了Tier-2中和抗体。
10.Nat Med：初步临床试验表明IL-15超级激动剂N-803对HIV感染者是安全的和有效的
doi:10.1038/s41591-021-01651-9
在一项1期临床试验中，来自美国明尼苏达大学的研究人员证实了一种新型免疫治疗药物（N-803）在治疗HIV病毒感染方面的安全性和有效性。相关研究结果于2022年1月31日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Safety and virologic impact of the IL-15 superagonist N-803 in people living with HIV: a phase 1 trial”。
这项临床试验涉及一种已在血癌和其他肿瘤中进行过研究的新型实验性药物---IL-15超级激动剂N-803。N-803由一个发生N72D突变的IL-15分子连接到它的α受体和一个增加IL-15活性的人类IgG1片段组成。这是该药物首次在HIV患者身上进行测试。
在尼苏达大学开启的这项1期临床试验招募了16名参与者，他们被要求接受抗逆转录病毒疗法（ART）至少一年时间。在这些参与者中，有11人完成了这项临床试验，不良反应很小，这表明对接受ART治疗的HIV患者使用N-803是安全的。（生物谷 Bioon.com）
2022年HIV研究进展第1期
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