新型抗生素！盐野义cefiderocol(头孢地尔)治疗医院内肺炎III期临床疗效媲美美罗培兰！
来源：本站原创 2019-10-09 09:47
2019年10月09日讯 /生物谷BIOON/ --日本药企盐野义（Shionogi）近日公布了新型抗菌药cefiderocol（头孢地尔）治疗医院内肺炎（nosocomial pneumonia，NP）III期临床研究APEKS-NP的结果。这是一项国际多中心、双盲、随机、非劣效研究，旨在评估cefiderocol治疗由革兰氏阳性病原体引起的包括医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP
2019年10月09日讯 /生物谷BIOON/ --日本药企盐野义（Shionogi）近日公布了新型抗菌药cefiderocol（头孢地尔）治疗医院内肺炎（nosocomial pneumonia，NP）III期临床研究APEKS-NP的结果。
这是一项国际多中心、双盲、随机、非劣效研究，旨在评估cefiderocol治疗由革兰氏阳性病原体引起的包括医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）、医疗保健相关性肺炎（HCAP）在内的医院内肺炎的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配，接受cefiderocol（每8小时一次，每次3小时内静脉输注2g）或大剂量美罗培南（meropenem）（每8小时一次，每次3小时内静脉输注2g），住院治疗7-14天。此外，2个治疗组额外给予利奈唑胺（linezolid）治疗至少5天，以提供对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和革兰氏阴性菌的覆盖。在治疗结束后28天对安全性进行调查，除非出现持续的严重不良事件。
结果显示，该研究达到了非劣效性主要终点：在开始研究药物治疗后第14天，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组在全因死亡率（ACM）方面具有非劣效性（ACM：12.4%[18/145] vs 11.6%[17/146]；差异:0.8，95%CI:6.6,8.2）。此外，cefiderocol与大剂量美罗培兰相比也达到了多个关键次要终点，包括治愈访视（test-of-cure，TOC）时的临床结果（64.8% vs 66.7%；差异:-2.0，95%CI:-12.5,8.5）和微生物结果（47.6% vs 48%；差异:-1.4,95%CI:-13.5,10.7）、第28天全因死亡率（21.0% vs 20.5%；差异:0.5，95%CI:-8.7,9.8）。
另外的研究结果表明，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组在改良意向性治疗（ITT）群体中对主要目标病原体的临床治愈率相似：肺炎克雷伯菌（64.6%[31/48] vs 65.9%[29/44]；差异:-1.3,95%CI:-20.8,18.1）、大肠埃希氏菌（63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22]；差异:4.1,95%CI:-25.8,33.9）、铜绿假单胞菌（66.7%[16/24] vs 70.8%[17/24]；差异:4.2，95%CI:-30.4,22.0）、鲍曼不动杆菌（52.2%[12/23] vs 58.3%[14/24]；差异:-6.2,95%CI:-34.5,22.2）。
研究中，没有观察到以外的安全信号，cefiderocol治疗组与大剂量美罗培兰治疗组之间治疗出现的不良事件（TEAE）发生率相似：TEAE（87.8% vs 86.0%）、治疗出现的严重不良事件（SAE：36.5% vs 30.0%）、药物相关SAE（2.0% vs 3.3%）、因TEAE导致的停药（8.1% vs 9.3%）、导致死亡的TEAE（26.4% vs 23.3%）。
盐野义首席医疗官Tsutae “Den” Nagata表示：“来自APEKS-NP研究的数据提供了有意义的证据，表明cefiderocol有潜力成为重症肺炎住院患者的有效治疗选择。这项研究中，近60%的患者接受了通气治疗，约33%的患者在治疗前经历过治疗失败。最近，一些新的抗生素已被引入以解决一些碳青霉烯类耐药感染，但它们没有解决所有耐药革兰氏阴性病原体。临床医生迫切需要新的治疗方法来克服多重耐药机制。”
cefiderocol分子结构式（图片来源-eBiochemicals）
cefiderocol是一种新型的铁载体头孢菌素，具有独特的穿透革兰氏阴性菌细胞膜的作用机制：cefiderocol与三价铁结合，并通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被积极地转运至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许cefiderocol在细菌细胞周质中达到更高的浓度，结合受体并抑制细菌细胞壁的合成。
值得一提的是，cefiderocol是首个进入III期临床开发的铁载体头孢菌素，体外研究显示，该药对世界卫生组织（WHO）确定的具有最高优先权的所有革兰氏阴性菌具有强劲活性，包括关键的耐碳青霉烯革兰氏阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。cefiderocol开发用于死亡率很高且存在严重未满足医疗需求的疾病领域。
此前，cefiderocol治疗复杂性尿路感染（cUTI）的临床研究APEKS-cUTI已于2017年成功完成。结果显示，该研究达到了临床治愈和病原菌根除的主要终点。cefiderocol治疗组有72.6%的患者实现了临床治愈和病原菌根除，亚胺培南+西司他丁钠治疗组患者比例为54.6%。严重副作用方面，cefiderocol治疗组为4.7%，对照组为8.1%。
目前，cefiderocol的新药申请（NDA）正在接受美国FDA审查，该机构将在2019年11月14日作出审查决定。之前，FDA已授予cefiderocol合格传染病产品（QIDP）资格。此外，cefiderocol的上市许可申请（MAA）于今年3月获欧洲药品管理局（EMA）受理。
抗生素耐药性（AMR）是一个急需解决的健康负担。仅在美国和欧洲，每年就有5.6万人死于抗生素耐药感染。如果不采取任何措施，每年将有1千万人死于抗生素耐药感染，到2050年，全球经济负担将100万亿美元。（生物谷Bioon.com）
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