不容错过的前列腺癌研究成果一览！
来源：本站原创 2019-06-17 01:20
2019年6月17日讯 /生物谷BIOON /——本期盘点为读者朋友们带来关于前列腺癌的最新研究进展，帮助大家了解关于前列腺癌的发生、发展、转移、诊断、治疗和预后的最新研究成果，希望大家喜欢。【1】eLife：前列腺癌标志物PSA会激活血管和淋巴管生成因子，促进癌症转移DOI： 10.7554/eLife.44478一项新的研究表明，前列腺特异性抗原(PSA)是一种前列腺癌标志物，是激活血管内皮细
一项新的研究表明，前列腺特异性抗原(PSA)是一种前列腺癌标志物，是激活血管内皮细胞和淋巴管生成生长因子的催化剂之一，而这些因子有助于癌症的扩散。赫尔辛基大学(University of Helsinki)的Docent Michael Jeltsch领导的研究小组与合作伙伴一起，发现了激活血管内皮和淋巴管生成生长因子VEGF-C和VEGF-D的新机制。这些生长因子不仅在胎儿发育中起着重要作用，而且在癌症的传播和转移灶的形成中也起着重要作用。
研究人员发现了两种新的蛋白水解酶(蛋白酶)，可以同时激活生长因子VEGF-C和VEGF-D。其中一种酶是前列腺特异性抗原(PSA)，也被用作前列腺癌的标志物。除了前列腺，VEGF-C和PSA也存在于精液中，因此它们可能对生殖产生影响，尤其是对生育能力有影响。
图片来源：JCO Precision Oncol
研究人员还发现，组织蛋白酶D能够激活VEGF-C和VEGF-D。研究人员以前已经知道组织蛋白酶D与转移的形成有关，但对其作用机制缺乏详细的了解。
波士顿大学医学院（BUSM）的研究人员发现，阻断特定蛋白质可能具有预防恶性前列腺癌（CRPC）恶化的效果。研究人员长期研究了三个密切相关的蛋白家族，称为BET溴结构域蛋白，由调节基因表达的BRD2，BRD3和BRD4组成。 这些研究人员现已发现抑制蛋白质BRD4具有调节前列腺癌细胞的迁移和侵袭的能力。
"我们的研究结果非常重要，因为CRPC目前的治疗选择有限，主要集中在抑制依赖AR信号传导的前列腺肿瘤细胞，"第一作者，BUSM博士研究生Jordan Shafran解释道。
CRPC是一种复杂的异质性疾病，在各个肿瘤细胞中具有不同的AR状态和表达模式。随着疾病的发展，前列腺肿瘤细胞可以减少对AR信号的依赖，并使用替代的信号传导机制来维持生长和传播。 "因此，必须确定调节前列腺癌细胞迁移和入侵的'可药物'靶点，这些细胞依赖于或独立于雄激素受体信号传导，"他补充道。
最近发表在美国临床肿瘤学会(ASCO)期刊《Journal of Clinical Oncology Precision Oncology》上的一项研究概述了迄今规模最大的晚期前列腺癌基因组分析的结果。利用综合基因组图谱(CGP)分析了数千例晚期前列腺癌患者的肿瘤样本，研究人员发现，评估的样本中57%具有表明这些肿瘤是靶向治疗的候选对象的基因组特征。
本研究由犹他大学Foundation Medicine和亨茨曼癌症研究所(HCI)联合领导，目的是利用CGP分析前列腺肿瘤，以确定基因组的变化，为潜在的靶向治疗策略提供信息。CGP分析肿瘤样本，以确定基因组的变化，以便在可能的情况下，患者可以匹配可用的靶向治疗。基金会医学临床发展副主任Jon Chung博士说："这项研究表明，常规临床使用综合基因组图谱经常可以识别基因组的改变，从而为晚期或转移性前列腺癌患者提供靶向治疗方案和潜在的治疗发展目标。"
研究人员分析了近3500个独特的肿瘤样本，其中1660个原发灶肿瘤和1816个转移灶肿瘤来自不匹配的患者。研究人员使用了Foundation Medicine为CGP开发的Foundation one测试。
"这是迄今为止完成的规模最大的此类研究，这是一个非常令人鼓舞的消息，因为超过一半的研究病人的肿瘤存在现有药物靶点。"犹他大学HCI前列腺癌临床医师Neeraj Agarwal医学博士说道。"这一信息为我们如何设计新的临床试验或药物来更好地治疗晚期前列腺癌提供了重要的见解。"
近日，一项刊登在国际杂志Journal of Cell Biology上的研究报告中，来自威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现，利用靶向作用PHLPP2蛋白的药物来治疗前列腺癌或许能够抑制癌细胞扩散到机体其它器官中，抑制PHLPP2或能降低MYC的水平，而MYC是一种引发多种类型癌症的致癌蛋白，其目前并不能被常规的药物疗法所靶向作用。
研究者Lloyd C. Trotman教授表示，转移性前列腺癌患者的5年生存率仅为28%，而前列腺局限性疾病患者的5年生存率则几乎达到了99%。在转移性前列腺癌细胞中PHLPP2蛋白质的水平会升高，PHLPP2是一种磷酸酶，其能从其它蛋白质中移除磷酸基团，但目前研究者并不清楚该蛋白在前列腺癌发生过程中扮演的关键角色，这项研究中，研究者通过研究发现，前列腺癌细胞需要PHLPP2才能得以生存和增殖，而且PHLPP2能够通过移除磷酸基团来稳定MYC，凑则则会诱发MYC破坏。
图片来源：Nowak et al., 2019
研究者从小鼠机体中剔除了Phlpp2基因，结果发现，剔除该基因后会抑制前列腺癌细胞转移到机体其它器官中，这就很重要了，因为研究人员目前还不能开发出直接抑制MYC的疗法，因为其并没有含有被药物靶向作用的任何特征。随后研究者转向对人类前列腺癌细胞进行研究，研究者利用抑制PHLPP2的药物来处理前列腺癌细胞，随后发现，MYC的水平降低了，而且细胞也开始停止增殖开始死亡了。
雄激素受体（AR，androgen receptor）是前列腺组织中的一种特殊细胞蛋白，其嫩通过结合雄激素样睾酮被激活，随后AR就会移动到细胞核中调节宿主基因的转录；在前列腺癌中，AR的突变会使其并不需要结合雄激素就能调节宿主基因的表达。近日，一项刊登在国际杂志Journal of Biological Chemistry上的研究报告中，来自阿拉巴马大学的科学家们通过研究在前列腺细胞中发现了AR的一个新功能，AR能够输入并且集中于细胞的线粒体中，因此其在调节多种线粒体功能上扮演着关键作用，线粒体是细胞的能量工厂，每个细胞中的很多线粒体都能通力协作产生细胞生存所需的大约90%的能量。
细胞的DNA基因组位于细胞核中，细胞中线粒体的DNA仅有37个基因，而人类细胞核中则有2万多个基因，这些基因的相互交联能帮助有效调节细胞的代谢；这项研究中，研究者揭示了线粒体-细胞核互联的一种新机制，相关的研究结果非常有意思，因为目前多项研究都将AR和线粒体独立地与个体患前列腺癌的风险、进展及预后相联系起来。
研究者表示，AR能聚集到前列腺组织、细胞系的线粒体中，在体外环境下其能输入到线粒体中，AR的输入依赖于一段36个氨基酸长的线粒体定位序列，剔除该序列后就会限制AR进入到线粒体中。利用降低AR表达或促进AR表达的细胞进行研究后，研究者发现AR的表达和线粒体DNA内容物及名为TFAM的线粒体转录因子之间存在一种反向关系，TFAM能够帮助调节线粒体的DNA。
AR的表达会降低氧化磷酸化亚单位的表达，同时还会使氧化磷酸化超级配合物变得不稳定，并降低氧化磷酸化酶类活性，此外，线粒体功能的损伤还会诱导AR表达并增加其向线粒体的转位。
前列腺癌生长缓慢，且对患者几乎没有什么威胁，但其却会快速转移引发患者严重疼痛甚至死亡，到目前为止，研究人员几乎并不能确定在早期阶段患者患的是哪类癌症，近日，一项刊登在国际杂志PeerJ上的研究报告中，来自布法罗大学等机构的科学家们通过研究确定了如何更有效地检测前列腺癌的生物标志物。
研究者表示，目前的关键问题就是寻找一种可靠且敏感的前列腺癌生物标志物，特别是转移性癌细胞的比例比较低，表明癌症进展尚处于早期阶段。当前研究中，研究人员对表达肌球蛋白的小鼠机体中的转移性前列腺癌肿瘤及不表达肌球蛋白的肿瘤进行研究，研究者好奇，当细胞开始发生转移时是否有一段时间会形成原发性的非转移性肿瘤。
研究者指出，他们重点分析了位于癌细胞表面不同蛋白质的特性，基于前期研究他们开发了一种新方法来对前列腺肿瘤中的不同细胞进行分类，研究者会对细胞表面进行染色，并利用一系列荧光抗体来根据颜色对细胞进行分类，随后他们就会分析携带不同生物标志物的细胞，不同方法的组合或能帮助研究人员分析前列腺癌的转移情况，同时也能阐明标志性蛋白驱动癌症转移的分子机制。
日前，一项发表在国际杂志The Prostate上的研究报告中，来自日本金泽大学等机构的科学家们通过研究首次发现，咖啡中的特殊化合物或能有效抑制前列腺癌的生长，这是研究人员进行的一项试点研究，目前仅在细胞培养物和小鼠模型机体中的耐药癌细胞中进行了相关研究，并未在人类机体中进行临床试验。
研究者首先在体外检测了咖啡中天然存在的6种化合物对人类前列腺癌细胞增殖的影响，他们发现，相比对照而言，咖啡白脂醋酸盐和咖啡醇治疗的细胞生长速度发生了减缓，随后他们检测了这些化合物对移植到小鼠（16只）机体中的前列腺癌细胞的影响，4只小鼠作为对照，4只利用咖啡白脂醋酸盐治疗，4只利用咖啡醇治疗，其余小鼠则利用咖啡白脂醋酸盐和咖啡醇的组合进行治疗。
研究者表示，咖啡白脂醋酸盐和咖啡醇能够抑制小鼠机体中癌细胞的生长，但其组合后似乎能协同发挥作用，从而相比未治疗的小鼠而言更加有效地减缓肿瘤生长；治疗11天后，未治疗的肿瘤体积增长到了原来约3.5倍的大小（342%），而利用上述化合物治疗后，小鼠机体的肿瘤尺寸仅增长了约1.5倍（167%）。正确看待这些研究结果非常重要，这仅仅是一项先导试验，研究者表示，利用咖啡中的这些化合物在科学上是非常可行的，但后期还需要深入调查，这并不意味着相关研究结果能应用于人类研究中；同时研究者还发现，移植的肿瘤细胞生长明显受到了抑制（并非原始的肿瘤细胞），这些化合物似乎在适当的环境下对耐药的前列腺癌细胞有一定影响，但这还需要进一步调查研究，目前研究者正在考虑是否能在大规模样本中进行研究，或是否能在人类机体中进行试验。
剑桥大学的研究人员说，预测前列腺癌诊断后个体预后的新工具可以帮助预防不必要的治疗和相关的副作用。有证据表明，这些分类符合国家健康和护理卓越研究所（NICE）提供的现行指南，只有60-70％的准确性。这意味着许多男性可以在没有必要时选择接受治疗。事实上，最近在英国进行的一项研究表明，对于早期前列腺癌（低风险和中等风险），与未治疗相比，治疗对十年生存率没有任何益处。
图片来源：NEJM
剑桥研究人员已经证明，通过将患者分为五组而不是三组，可以将NICE认可的模型的准确性提高到80％以上。他们的下一个挑战是利用这些信息为患者提供更加个性化的结果预测，无需额外费用。PREDICT Prostate采取常规可用信息，包括PSA检测结果，癌症等级和阶段，活检与癌细胞的比例，以及患者的详细信息，包括他的年龄和其他疾病。然后它给出了10--15年的生存估计。重要的是，该工具还估计了他的生存机会如何根据他是否选择监测或治疗，提供治疗成功可能性和副作用风险的背景而有所不同。
Sanford Burnham Prebys研究所（SBP）的科学家已经确定了前列腺癌在抗雄激素治疗后如何转变为侵袭性NEPC。他们的发现 - 包括代谢重新布线和驱动这种转换的表观遗传改变 - 揭示了FDA批准的药物作为NEPC治疗具有潜力。该研究还揭示了可以阻止这种转变发生的新治疗途径。该研究发表在Cancer Cell上。
在这项研究中，科学家分析了研究人员创建的患有转移性NEPC，前列腺癌细胞系和NEPC新小鼠模型的组织样本，以确定在靶向治疗后引发前列腺癌成为治疗抵抗性NEPC的分子开关。除了检测蛋白激酶Cλ/ iota的下调外，科学家还发现NEPC细胞上调了一种叫做丝氨酸的代谢物的合成。因为丝氨酸是非必需氨基酸，可以设计出旨在阻断丝氨酸产生的治疗，其可以影响肿瘤，对正常细胞的影响很小或没有影响，从而减少潜在的毒性。此外，研究人员发现，癌细胞使用称为mTORC1 / ATF4的通讯途径加速丝氨酸的合成，使肿瘤生长更快，并在表观遗传学上切换到NEPC模式。调节溶酶体位置的蛋白质，即细胞的降解机制，也参与肿瘤的转化。总之，这些肿瘤特征代表了可以预防前列腺癌转化为NEPC的新方法。
科学家们还发现了表观遗传模式 - 分子标签可以修饰我们与NEPC相关的DNA，与酶，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的表达有关，磷酸甘油酸脱氢酶可能是NEPC的治疗靶点。 接下来，科学家计划与SBP的药物发现中心Conrad Prebys化学基因组学中心（Prebys中心）合作，试图找出一种可以阻断PHGDH的药物。 研究结果还表明，FDA批准的一种抑制表观遗传变化的药物，即地西他滨，可以作为治疗NEPC的前景。
一项近日发表在《New England Journal of Medicine》上的最新研究表明和安慰剂相比，利用darolutamide治疗无转移的去势抵抗性前列腺癌可以使患者的无转移生存期显着延长，相关研究成果于同一天在旧金山举行的美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤年会上发布。
来自巴黎第十一大学的Karim Fizazi博士及其同事将无转移的去势抵抗性前列腺癌患者随机分为两组（2：1），分别接受darolutamide（955人，每天两次，每次600 mg）治疗和安慰剂（554人）治疗，同时保持雄激素阻断治疗。
研究人员发现在计划的主要终点分析中，darolutamide组的病人的无转移中位生存期为40.4个月，而对照组病人仅为18.4个月（darolutamide组的转移或者死亡危害比为0.4）。就次要终点而言，darolutamide也为病人带来了临床获益，比如总生存率、疼痛进展的时间、细胞毒性化疗的时间以及有症状的骨骼事件的时间。（生物谷Bioon.com）
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