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JBC:新发现!前列腺癌治疗靶点—雄激素受体或会进入细胞的线粒体中

来源:本站原创 2019-04-09 08:30

2019年4月9日 讯 /生物谷BIOON/ --雄激素(Androgens)能刺激前列腺癌细胞生长,目前很多靶向这种癌症的药物都重点关注阻断雄激素的生物合成或阻断其受体的功能,其中一种我们所熟知的标准疗法就是雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy);然而前列腺癌患者常常会对这种疗法产生耐受性,并且进展为雄激素非依赖性或去势耐受性的前列腺癌,这种类型的前列腺癌往往非常难以治疗,其也是导致前列腺癌成为男性因癌症死亡的第二大原因之一。

图片来源:University of Alabama at Birmingham

雄激素受体(AR,androgen receptor)是前列腺组织中的一种特殊细胞蛋白,其嫩通过结合雄激素样睾酮被激活,随后AR就会移动到细胞核中调节宿主基因的转录;在前列腺癌中,AR的突变会使其并不需要结合雄激素就能调节宿主基因的表达。近日,一项刊登在国际杂志Journal of Biological Chemistry上的研究报告中,来自阿拉巴马大学的科学家们通过研究在前列腺细胞中发现了AR的一个新功能,AR能够输入并且集中于细胞的线粒体中,因此其在调节多种线粒体功能上扮演着关键作用,线粒体是细胞的能量工厂,每个细胞中的很多线粒体都能通力协作产生细胞生存所需的大约90%的能量。

细胞的DNA基因组位于细胞核中,细胞中线粒体的DNA仅有37个基因,而人类细胞核中则有2万多个基因,这些基因的相互交联能帮助有效调节细胞的代谢;这项研究中,研究者揭示了线粒体-细胞核互联的一种新机制,相关的研究结果非常有意思,因为目前多项研究都将AR和线粒体独立地与个体患前列腺癌的风险、进展及预后相联系起来。

研究者表示,AR能聚集到前列腺组织、细胞系的线粒体中,在体外环境下其能输入到线粒体中,AR的输入依赖于一段36个氨基酸长的线粒体定位序列,剔除该序列后就会限制AR进入到线粒体中。利用降低AR表达或促进AR表达的细胞进行研究后,研究者发现AR的表达和线粒体DNA内容物及名为TFAM的线粒体转录因子之间存在一种反向关系,TFAM能够帮助调节线粒体的DNA。

AR的表达会降低氧化磷酸化亚单位的表达,同时还会使氧化磷酸化超级配合物变得不稳定,并降低氧化磷酸化酶类活性,此外,线粒体功能的损伤还会诱导AR表达并增加其向线粒体的转位。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Prachi Bajpai, Emine Koc, Guru Sonpavde, et al. Mitochondrial localization, import and mitochondrial function of the androgen receptor, Journal of Biological Chemistry (2019). DOI: 10.1074/jbc.RA118.006727

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