2021年7月30日Science期刊精华

2021年7月31日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年7月30日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：减肥新机制！细胞因子TSLP通过促进皮脂分泌过多引起白色脂肪组织损失
doi:10.1126/science.abd2893; doi:10.1126/science.abg9079

肥胖及其相关并发症是全球关注的严重问题。尽管有越来越多的公共卫生措施，但肥胖率仍在上升。因此，亟需确定影响脂肪过多的途径。最近的研究已表明，免疫系统可以调节脂肪组织及其代谢功能。2型免疫细胞，如2型先天性淋巴细胞（ILC2）和嗜酸性粒细胞，会增加代谢率，而调节性T细胞（Treg细胞）会促进胰岛素敏感性。

胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）是一种上皮细胞的细胞因子，在皮肤、肺部和肠道等屏障部位表达。鉴于TSLP已被证明可激活2型免疫细胞和导致Treg细胞增殖，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员在一项新的研究中猜测TSLP可用来对抗肥胖及其相关并发症。相关研究结果发表在2021年7月30日的Science期刊上，论文标题为“Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion”。

TSLP激活T细胞来促进皮脂分泌，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abd2893。

这些作者通过给小鼠注射表达Tslp的腺相关病毒血清型8（TSLP-AAV8）来测试TSLP对肥胖的影响。与注射对照AAV8的小鼠相比，注射TSLP-AAV8的小鼠显示出选择性的白色脂肪组织（WAT）损失，这对饮食引起的和遗传性的肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型有保护作用。出乎意料的是，TSLP诱导的白色脂肪组织损失不依赖于ILC2、嗜酸性粒细胞或Treg细胞。相反，它是由TSLP以不依赖于抗原的方式直接激活CD4+或CD8+αβ T细胞受体（TCRαβ）T细胞而产生的。来自注射了TSLP-AAV8的小鼠淋巴结的T细胞过继性转移也引起了TSLP受体缺陷（Tslpr-/-）小鼠的白色脂肪组织损失，这表明TSLP刺激的T细胞保留了它们诱导白色脂肪组织损失的能力。

TSLP诱导的白色脂肪组织损失与食物摄入量减少、粪便排泄热量增加或能量代谢增加无关。相反，白色脂肪组织损失与明显的油腻的毛发外观有关。对注射TSLP-AAV9的小鼠提取的毛发脂质的薄层色谱分析表明，这种油性物质富含皮脂特异性脂质。皮脂是一种由皮脂腺中的皮脂细胞产生的热量密集性物质，有助于形成物理性和免疫保护性皮肤屏障。皮肤组织学分析表明，TSLP促进皮脂分泌和皮脂细胞周转。皮脂分泌过多是TSLP诱导白色脂肪组织缺失的原因，因为TSLP没有诱导缺少皮脂的小鼠（asebia mice）中的白色脂肪组织缺失，而缺少皮脂的小鼠含有低形态的皮脂腺。TSLP还诱导T细胞向皮脂腺迁移，这是增强皮脂分泌所必需的。抑制T细胞迁移可防止TSLP诱导的皮脂分泌过多和随后的白色脂肪组织损失。

2.Science：对抗与年龄相关的VEGF信号不足可促进健康衰老和延长寿命
doi:10.1126/science.abc8479; doi:10.1126/science.abj8674

所有的体细胞都依赖血管来提供氧气和其他血液携带的物质，在某些情况下，还依赖血管内皮衍生的旁分泌因子。与其他器官系统一样，血管系统也会经历衰老，从而导致功能逐渐退化。鉴于血管对器官稳态的核心作用，有人假设血管衰老是机体衰老的上游的起始因素，但对这一主张的实验支持是有限的。血管衰老涉及大血管和小血管，后者的特点是毛细血管稀少，即与年龄有关的不能保持足够的微血管密度（microvascular density, MVD）。防止MVD减少的一个关键稳态机制依赖于血管内皮生长因子（VEGF）的血管生成活性，由于其缺氧诱导性，它不断地补充失去的血管并使血管供应与组织需求相匹配。VEGF在衰老过程中不能这样做到这一点的原因尚不清楚。

血管功能受损预计会扰乱器官稳态，从而促进年龄相关性的虚弱和疾病产生。因此，抵制血管衰老的关键方面可能是缓解这些症状的有效方法。假设衰老中的血管供应不足是由VEGF信号不足引起的，主要是（但不完全是）因为它在防止毛细血管损失方面起着不可或缺的作用，这促使以色列研究人员在一项新的研究中探究了确保VEGF信号维持在年轻时的水平是否能校正毛细血管损失及其后遗症。在血管功能恶化是多器官功能障碍的上游驱动因素的前提下，他们设想这种校正可能提供全面的老年保护。相关研究结果发表在2021年7月30日的Science期刊上，论文标题为“Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span”。

尽管在小鼠衰老过程中，VEGF的产生没有明显减少，但纵向监测显示，VEGF在多个关键器官中的信号传递大大减少。这与可溶性VEGFR1（sVEGFR1）产生的增加有关，这是通过VEGFR1 mRNA的选择性剪接及其捕获VEGF的活性的年龄相关变化产生的。通过使用转基因VEGF功能获得系统或腺相关病毒（AAV）辅助的VEGF转导，适度增加循环的VEGF，可以保持更年轻的VEGF信号水平，并提供保护以防止与年龄有关的毛细血管损失、损害灌注和下降的组织氧合。衰老的标志，如线粒体功能障碍、代谢灵活性受损、内皮细胞衰老和炎症反应，在经VEGF处理的小鼠中得到缓解。相反，通过有条件地诱导内皮细胞中的转基因sFlt1表达而使VEGF丧失功能，加速了这些与年龄有关的不良表型的产生。经VEGF处理的小鼠寿命更长，健康寿命更长，这体现在腹部脂肪堆积减少，肝脏脂肪变性减少，与更好地保存肌肉生成力相关的肌肉流失（肌少症）减少，骨质流失（骨质疏松症）减少，脊柱侧弯减少和自发性肿瘤的负荷减少。

3.Science：抗生素抗性元件的时间变化控制着噬菌体与病原体的冲突
doi:10.1126/science.abg2166

在自然界中，细菌要与丰富多样的病毒（噬菌体）作斗争，因此需要有广泛的防御系统。抗噬菌体系统与移动基因组（mobilome，基因组中所有可移动遗传因子的总和）中的基因簇集在一起，这表明噬菌体攻击可以通过可移动遗传因子（mobile genetic element, MGE）的流动来推动细菌的进化。

尽管不断发现新的防御系统，但是科学们缺乏相关的生物学系统来研究正在进行的噬菌体-宿主相互作用，特别是在临床环境中。使用异源宿主和模型噬菌体的方法限制了人们对适应性权衡和噬菌体编码的反适应的理解，而这些反适应驱动了自然界中噬菌体防御的多样化。对腹泻病原体霍乱弧菌及其裂解性噬菌体的纵向取样是深入了解噬菌体-宿主共同进化的一种有希望的模型系统。在霍乱流行的地区，这些裂解性噬菌体经常从临床标本中共同分离出来。针对此，来自美国和孟加拉国的研究人员在一项新的研究中进行了时间变化测定，用直接来自过去、现在和未来的患者粪便的噬菌体挑战霍乱弧菌分离株。相关研究结果发表在2021年7月30日的Science期刊上，论文标题为“Temporal shifts in antibiotic resistance elements govern phage-pathogen conflicts”。

SXT ICE测定产毒素的霍乱弧菌的噬菌体抗性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abg2166。

所有霍乱弧菌都对同时期的噬菌体敏感，但限制过去或未来的噬菌体感染，这表明存在一种波动的抗性决定因素。他们试图从机理上揭示产毒素的霍乱弧菌的噬菌体抗性驱动因素，从而了解同时期噬菌体是如何规避防御的。通过结合比较基因组学和时间变化测定结果，他们将这种抗性与SXT/R391家族的整合接合元件（integrative and conjugative element, ICE）的波动相关联。SXT ICE因在辅助的“热点”区域携带抗生素抗性基因而广为人知。

这些作者发现，来自临床霍乱弧菌和其他γ‐变形菌的SXT ICE在第五热点区域中携带可识别的防御系统（比如，限制性修饰系统和近期发现的BREX系统）。对2600个产毒素的霍乱弧菌基因组的扩展分析显示了SXT ICE的时间动态和缺乏SXT ICE的菌株的意外持久性。对霍乱弧菌中三个主要的SXT ICE的遗传剖析和探究，确定了负责限制裂解性噬菌体感染的防御系统。缺乏SXT ICE的罕见临床菌株对噬菌体攻击高度敏感，但不会产生SXT ICE介导的与限制有益的MGE有关的适应性成本。

临床样本中的噬菌体被发现通过两种不同的机制克服了共同循环的SXT ICE：表观遗传学逃避限制性修饰，或一种新的抗BREX抑制剂蛋白OrbA。在34个月的监测期间对临床噬菌体进行测序后，只有当BREX编码的SXT ICE没有循环时，才发现具有损害orbA表达的序列缺失的循环噬菌体。SXT ICE可以自我传播到新的分类群，从而将噬菌体防御赋予新的宿主；这是值得注意的，因为在多个分类群中发现了近乎相同的SXT ICE。某些抗生素会刺激SXT ICE的高频率转移，这促使这些作者去测试那些能克服SXT ICE介导的防御的噬菌体感染是否能同样地刺激接合。他们发现，生产性的噬菌体感染会导致SXT ICE的高频转移，从而导致噬菌体和抗生素抗性的同时传播。

4.Science：病毒赋予宿主免受寄生蜂侵害
doi:10.1126/science.abb6396

寄生蜂在目标物种的身体和卵中产卵时，开发了无数的系统来克服其宿主的防御机制。Gasmi等人报告了宿主当被一种表达对寄生蜂具有抗性的蛋白质的病毒感染时如何进行反击。当蝴蝶和飞蛾家族的成员成为寄生蜂的目标时，一个由病毒水平携带的蛋白质家族已进化出--有时被纳入宿主的基因组--并损害寄生蜂后代充分发育和出现的能力。在描述这种蛋白质保护宿主免受特定寄生蜂侵害的能力时，这些作者记录了一场持续的宿主-寄生虫进化军备竞赛。

5.Science：药物诱导的磷脂沉积病干扰了SARS-CoV-2的药物重新利用
doi:10.1126/science.abi4708; doi:10.1126/science.abj9488

在对抗COVID-19的战斗中，在重新利用筛选中发现的药物特别有意义，因为这些药物可以迅速作为治疗方法实施。然而，Tummino等人提供了一个警告性的故事，他们发现这种筛选中的许多先导化合物通过磷脂沉积病（phospholipidosis）在细胞中具有抗病毒作用，其中磷脂沉积病是一种磷脂储存障碍，可由阳离子两亲性药物诱发。药物诱导的磷脂沉积病与抑制SARS-CoV-2在细胞中的复制之间有很强的关联性。不幸的是，在细胞中通过磷脂沉积病产生抗病毒作用的药物不太可能在体内有效。筛选出这样的药物可能会让人们关注具有更好临床潜力的药物。

6.Science：lncRNA SLERT控制FC/DFC的相分离以促进DNA聚合酶I转录
doi:10.1126/science.abf6582; doi:10.1126/science.abj8350

核仁是一种多层无膜的核凝聚物。在核仁中，DNA聚合酶I（Pol I）介导的核糖体DNA（rDNA）转录和pre-rRNA加工发生在FC/DFC（fibrillar center and dense fibrillar component）单元。核仁的生物物理特性是如何被调控的，这一点仍然难以理解。在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学和上海科技大学的研究人员发现，RNA螺旋酶DDX21在核仁的每个FC/DFC单元上形成了一个外壳。这些作者发现，一种叫做SLERT的长非编码RNA（lncRNA）利用一种类似分子伴侣的机制促进了螺旋酶从开放构型向闭合构型的转变。闭合构型中的DDX21形成松散的团块，赋予FC/DFC单元足够的流动性和空间，这是Pol I的持续合成能力所需要的。此外，松散团块中的DDX21不能接近和包裹rDNA，从而使rDNA获得转录的许可。

7.Science：前颞皮层中面部知觉和记忆之间的快速联系
doi:10.1126/science.abi6671

大脑中明确的语义信息是通过逐渐剥离物体所处的具体环境而产生的。这种明确表征的一个特别突出的例子是脸部特定神经元。Landi等人报告了猴子前颞皮层的一个小区域中的神经元的特性，这些神经元对看到熟悉的面孔有反应。这些细胞对熟悉面孔的内部特征有反应，但对未知面孔没有反应。其中的一些反应具有非常高的选择性，在大量的其他刺激中只对一张脸做出可靠的反应。这些发现将促进人们对语义记忆在哪里以及如何在大脑中储存的理解。

8.Science：植物PIEZO同源物在顶端生长过程中调节液泡形态
doi:10.1126/science.abe6310

动物细胞中的Piezo传感蛋白定位在细胞膜上并传递机械信号。与动物细胞不同，植物细胞的细胞膜通常被贴在坚硬的细胞壁上，没有多少流动性。植物细胞的大部分体积由一个巨大的中央液泡占去，而这种液泡的膜，即液泡膜（tonoplast），并没有那么多的机械约束。Radin等人研究了植物细胞如何以及在何处使用Piezo传感蛋白。动物机械敏感通道Piezo的植物同源物不是在质膜上而是在液泡膜上发现。在苔藓和小型开花植物拟南芥中，植物Piezo传感蛋白的突变改变了液泡形态和尖端生长细胞的生长模式。（生物谷 Bioon.com）